明朝虽然击退蒙古族，重新建立汉人王朝。但是对于之前将与的继承却大打折扣。明朝初年，宋国公冯胜在班师凯旋之后，在河西走廊中部建立起军事关隘为了应对明代东部的吐鲁番与当时的明朝政府经常出现军事上的矛盾。但在1516年满速尔汗入寇宿州。明朝军队全军覆没，嘉峪关失守。至此关外便不再出现明朝的军事力量。这个满速尔汗是新疆吐鲁番可汗。
信奉伊斯兰教，多次对明朝进行圣战侵占哈密。在当时整个河西走廊一代都受其控制，嘉峪关对于明朝来讲是守不住的。因为大量的军事力量都直接用于对付蒙古。对于西北地区的关注度不得不有所削减。在明朝建国之初，这里也曾经繁荣过，特别是在永乐年间，于西域各国的朝贡贸易十分兴盛。当时关西7卫的机构都是由蒙古贵族把控与中央政府的关系也时好时坏。
明朝在这些地区实行羁縻政策。但总是遭受地方的不断挑战，反反复复，最终明朝政府彻底放弃了这些，将人口迁回本土，这些大量迁移的人口被安置在了明朝西部边境。虽然在当时加强了边防建设，但是众多的移民使得社会治安问题突出。朱元璋防御蒙古的大汗，开始在西部修筑长城进行防御。基本上放弃了对古代西域地区的经略。这使得当时的新疆地区逐渐被伊斯兰势力所占。
明显的就是哈密地区，当地民众一直信仰佛教。随着明朝势力的收缩，伊斯兰教逐渐占据主导地位。当时皈依伊斯兰教的蒙古大汗使用强迫的手段，使人民改信伊斯兰教，并大肆破坏佛教寺院不愿意改变信仰的人则施以毒刑。包括佛教在内的诸家经典被大量焚毁。伊斯兰教成为哈密占据主导地位的宗教。正是由于明朝无法兼顾西北地区。面对北方持久的军事压力，使得嘉峪关以西的大片领土主动放弃，丝绸之路就此断绝。
明朝初年短暂兴盛的边疆贸易与暂一段落。明朝的对外政策总体来讲是封闭的，不仅实行海禁，在西南也严格禁止出入。北方又长期与蒙古的各部族进行交战。明朝人的精力大多放在了防御少数民族武力入侵边境的问题上。对经济的发展更多的是采取内循环的方式，这也使得文明出现孤立的现象。没有了文明之间的交流文明的衰落不可逆转。
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