张居正死后初期，明神宗尚能保持对朝政的兴趣，在位期间有东林党争、国本之争等重大事件，对外有朝鲜之役与萨尔浒之战。万历一朝成为明朝由盛转衰的转折期。
国本之争主要围绕着皇长子朱常洛与福王朱常洵。明神宗迟迟不立太子， 令群臣忧心如焚。直到1601年，朱常洛才被封为太子，朱常洵被封为福王。但是福王迟迟不离京就任藩王。直到梃击案发生，舆论对郑贵妃不利后，福王才离京就藩。 明神宗于国本之争对大臣极度不满，自1587年后，就开始连续不上朝作为报复，仅处理一些重要事件。 自1588年后，早朝也经常看不到他，整日在深宫中不理政事。
东林党源于顾
长期怠政的明神宗朱翊钧
宪成组办的东林书院。东林党争起因是内阁缺人，顾宪成极力主张颇有政绩的淮扬巡抚李三才入阁，结果被反对李三才入阁的势力抹黑漫骂，东林党因此兴起，朝中其它各党便集中火力攻击东林党。阉党专权后，东林党更受到严重打击，直到崇祯年间东林党才重新被启用。 由于明神宗不理朝政，缺官现象非常严重。1602年，南北两京共缺尚书三名，侍郎十名；各地缺巡抚三名，布政使、按察使等六十六名，知府二十五名。 明神宗委顿于上，百官党争于下，明廷完全陷入空转之中。官僚队伍中党派林立，互相倾轧，如东林党、宣党、昆党、齐党、浙党等名目众多，但其所议议题却不是如何改良朝政，只是人事布局而已。在东北，由于深受明神宗信任的辽东总兵李成梁后期腐化堕落，大肆谎报军情，骗取军功封赏，军事打击目标上偏袒努尔哈赤势力，致使明末边患严重，并最终导致清朝入主中国。因此《明史》言：“论者谓：明之亡，实亡于神宗。”
在军事方面，万历朝以万历三大征最为功勋卓著，三战皆胜以巩固明朝边疆、守护朝鲜王朝，但也消耗了明朝国库存银。 1617年，努尔哈赤以“七大恨”反明，两年后在萨尔浒之战中大败明军，明朝对后金从此转为战略防御。
1620年，明神宗驾崩。 其长子朱常洛登基，为光宗，明光宗仅在位一个月，八月二十九日，又因服用李可灼的红丸，九月一日五更时猝死。明熹宗继位，改元天启。
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