作者：杨泽1，潘雪花2，李波1，柴琛1,3
单位：1.兰州大学第一临床医学院；2.张掖市中医院；3.苏州高新区人民医院
据2019年美国癌症数据显示，恶性肿瘤是美国第二大致死原因。2018年2月我国发布的《中国癌症发病与死亡状况2014》显示，2014年全国癌症发病率达186.5/10万例，死亡率约为106.09/10万例。胃癌是全球第5位常见的恶性肿瘤，其发病率在各类肿瘤中位列第2位，而胃癌死亡率高居第3位。目前，胃癌的治疗方式主要有外科手术治疗、内镜治疗、化学治疗、基因治疗、中医药治疗、综合治疗，但是由于我国早期胃癌筛查的重视度仍然不够，很多胃癌患者在初次就诊时就已处于中晚期，其疗效有限。目前研究如火如荼的肿瘤免疫治疗为晚期胃癌患者的治疗提供了新的思路。肿瘤免疫治疗旨在通过解除免疫抑制、诱导激活免疫细胞以及促进免疫细胞的功能，从而促进免疫系统对肿瘤的杀伤作用。目前的肿瘤免疫治疗主要分为免疫监测点抑制剂、细胞因子、共刺激受体激动剂、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）、肿瘤疫苗5大类，其具体作用机制及代表性药物见表1。目前研究较多的高质量程序性死亡受体蛋白-1（PD-1）及其配体-1（PD-L1）抑制剂相关临床取得了阶段性的成功，但也暴露出来诸多问题。本综述旨在复习PD-1/PD-L1抑制剂在胃癌中的相关研究的文献并展望未来，以期为PD-1/PD-L1抑制剂以后的研究提供帮助。
1.PD-1/PD-L1抑制剂作用机制及临床研究
免疫监测点分子PD-L1分布在癌细胞表面，通过与T细胞表面上的PD-1结合，抑制T细胞的免疫活性，帮助肿瘤细胞躲避免疫细胞的攻击。利用PD-1或PD-L1单克隆抗体，可阻断PD-1/PD-L1信号通路，从而激活T细胞、杀灭肿瘤细胞。免疫监测点抑制剂是截至目前免疫治疗中研究的热点，其主要包括PD-1/PD-L1抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抑制剂。目前临床研究较多的PD-1/PD-L1抑制剂有派姆单抗（pembrolizumab）、纳武单抗（nivolumab），研究较多的CTLA-4抑制剂有ipilimumab。
派姆单抗已被美国FDA批准用于PD-L1阳性即联合阳性分数（CPS）≥1分的复发性局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌的三线治疗。2015年发布的一项国际多中心临床研究KEYNOTE-012中，PD-L1阳性的晚期胃癌患者接受派姆单抗治疗直至疾病进展或发生不可耐受的不良反应事件，在最终纳入治疗组的39例晚期胃癌患者中，32例患者在使用免疫治疗后至少有1次评估过肿瘤大小，其中17例（53%）发生了肿瘤退缩；36例可评估疗效的患者中，8例（22%）确认获得影像学部分缓解，4例（11%）患者直到报告结果时未发生进展；该研究的中位反应时间为40周，亚洲和非亚洲地区的结果一致。该研究证明了免疫抑制剂疗法可以应用于胃癌患者的治疗，从而叩开了免疫抑制剂在胃癌研究中的大门。
纳武单抗在韩国等国家被批准可以应用于晚期胃或胃食管连接部肿瘤的三线治疗，此是基于ATTRACTION-2研究的阳性结果，其研究结果显示，亚洲地区既往接受过二线及二线以上治疗的胃或胃食管交界处肿瘤患者中，接受纳武单抗治疗组相比安慰剂组的总生存期显著延长，1年以上患者生存率分别为27%和11%（HR=0.63，P<0.0001）。此阳性研究结果无疑为胃癌免疫治疗提供了强有力的依据。目前韩国一项纳武单抗联合奥沙利铂+替吉奥（SOX）或奥沙利铂+卡培他滨（XELOX）作为局部晚期或存在转移而不可手术切除的晚期或复发的胃癌及胃食管结合部腺癌一线治疗的ATTRACTION-4研究的中期结果显示，SOX+纳武单抗的客观有效率为57.1%［95%CI（34.0，78.2%）］、无病生存期为9.7个月（5.8个月～），XELOX+纳武单抗的客观有效率为76.5%［95%CI（50.1，93.2%）］、无病生存期为10.6个月（5.6～12.5个月）。纳武单抗单药或联合经典胃癌抗肿瘤方案治疗晚期胃癌取得了可喜的成果，值得持续关注及进一步研究。
KEYNOTE-059研究是胃癌或胃食管癌免疫治疗的一系列研究。①队列1研究是一项针对日本和欧美人群的随机Ⅱ期临床研究，该研究中派姆单抗单药被用于既往经过二线或以上化疗的胃或胃食管结合部腺癌患者，最终PD-L1阳性（CPS≥1）者客观缓解率达15.5%［95%CI（10.1%，22.4%）］，中位持续缓解时间为16.3个月，免疫抑制剂治疗在此研究中表现出良好的疗效。得益于此研究，派姆单抗已被美国FDA批准用于PD-L1阳性（CPS≥1分）复发性局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌的三线治疗。②队列2研究中，派姆单抗联合顺铂和氟尿嘧啶类方案被用于初治转移性胃癌患者，结果显示，在25例入组患者中，客观缓解率为60%［95%CI（38.7，78.9）］，PD-L1阳性患者中客观缓解率为73%［95%CI（41.3，89.0）］，所有患者的中位肿瘤缓解持续时间为4.6个月，中位无病生存期为6.6个月，中位总生存期为13.8个月。③队列3研究是用派姆单抗单药一线治疗PD-L1阳性患者，结果显示，客观缓解率达到25.8%。KEYNOTE-059系列研究的结果令人振奋，基于其良好结果，研究者设计了派姆单抗作为单药和联合化疗一线治疗PD-L1阳性胃或胃食管结合部癌的KEYNOTE-062临床研究，该研究入组了未经治疗、不可手术切除的局部晚期或发生远处转移且HER2阴性、PD-L1阳性（CPS≥1分）的胃或胃食管结合部腺癌患者，将其随机分为派姆单抗单药组、派姆单抗联合化疗组以及化疗组进行一线治疗，结果显示，派姆单抗或化疗能够给PD-L1阳性（CPS≥1分）胃或胃-食管交界处癌患者带来总生存期获益，派姆单抗对比单纯化疗显示非劣效，达临床终点；但派姆单抗联合化疗对比化疗，患者无病生存期或总生存期比较差异并无统计学意义，未达到临床终点。KEYNOTE-062的研究结果无疑为胃癌免疫治疗蒙上了一层阴影。另一项研究KEYNOTE-061结果显示，派姆单抗的安全性明显好于标准二线治疗药物紫杉醇，且亚组分析显示，PD-L1高表达或微卫星不稳定的患者可能从派姆单抗治疗中获益，但派姆单抗组未显示出明显的生存获益，2组总生存期分别为9.1个月和8.3个月，无病生存期分别为1.5个月和4.1个月。
此外，CheckMate032研究将纳武单抗单药或联合Ipilimumab用于治疗欧美人群中转移性胃食管结合部癌二线治疗失败后患者，入组人群随机给予纳武单抗3mg/kg、纳武单抗1 mg/kg联合ipilimumab 3mg/kg和纳武单抗3 mg/kg联合ipilimumab 1mg/kg治疗，结果显示，3组的客观缓解率分别为12%、24%和8%，1年无病生存率分别为8%、17%和10%，1年总生存率分别为39%、35%和24%。但该研究中纳武单抗1 mg/kg联合ipilimumab 3mg/kg组的3～4级不良事件的发生率均高达47%。
KEYNOTE-062研究、KEYNOTE-061研究，以及CheckMate032这三项重要研究的结果被发表后，使很多人对胃癌肿瘤免疫治疗的未来产生了一些担忧。胃癌肿瘤路在何方？其实大可不必过于担心。“为学患无疑，疑则有进”，深入去剖析目前研究瓶颈期的根源，问题自迎刃而解。
2.目前存在的关键问题
目前免疫抑制剂治疗主要存在以下几大关键问题亟待解决。首先，如何筛选最佳受益人群。目前文献中报道的免疫抑制剂治疗人群筛选指标主要有PD-1/L1表达水平、微卫星不稳定性水平、肿瘤突变负荷、1型人白细胞抗原等，但尚无精准的筛选标准。其次，如何增加实体瘤免疫细胞，尤其是T淋巴细胞的丰度，从而提高免疫抑制剂的疗效。实体瘤内抗肿瘤免疫细胞丰度较低是免疫治疗应用受限的重要原因。尽管纳米包裹药物传输技术在部分实体瘤治疗中显示出了更小的毒性和更好的有效性，但其效果并不理想，仍需更深入的研究。最后，如何预测及防治肿瘤免疫治疗产生的不良反应。肿瘤免疫治疗副反应主要有乏力、皮肤溃疡、免疫性皮炎、免疫性结肠炎、免疫性肝炎、免疫性甲状腺炎、免疫性肾炎等。新近报道的肿瘤超进展也是免疫治疗的重要不良反应之一。
令人欣喜的是，免疫抑制剂基础研究取得了突破性进展，如联合PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂治疗，同时阻断参与免疫系统调节的蛋白质（肿瘤坏死因子），从而可将联合免疫疗法的疗效和毒性分离开来，该研究在动物实验中已经取得了较好的结果。通过敲除调节性T细胞（Treg细胞）中CARMA1基因（一种可调节免疫活性的免疫细胞蛋白簇中的关键蛋白编码基因），重新编程Treg细胞可解除Treg细胞所致的免疫抑制，促进细胞毒性CD8 T细胞、NK细胞的浸润，进一步用PD-1抗体可使荷瘤小鼠肿瘤完全消失，这让我们有理由相信，随着研究的不断深入，免疫监测点抑制剂治疗必将在晚期胃癌治疗中发挥重要作用。
节选自：中国普外基础与临床杂志2019年11月
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