01.11 福祸相依，熟虑深思：花季少年肝衰竭究竟为何？

本例肝衰竭的患者是一名年仅11岁的花季男孩，整理自首都医科大学附属

病例简介

吕XX，男，11岁,河北张家口人，以“双颌下淋巴结肿大3月，肝功异常1月”于2012-02-10收入院。

现病史

·3月前出现发热、伴反复双颌下肿大

· 当地医院(2011-12-06)检查

WBC 8.69×10^9/L，

RBC 4.1×10^12/L，

Hb 118g/L，

PLT 162×10^9/L，

NEUT 83.2%

肝功：ALT 59 U/L;

凝血项：PTA 73%

· 未明确诊断

01

PART

现病史

病理：EBV阳性弥漫大B细胞淋巴瘤

诊断为B细胞淋巴瘤

予中国儿童B淋巴细胞淋巴瘤高危组方案VDLP（长春新碱、柔红霉素、左旋门冬酰胺酶、强的松 ）化疗

化疗后颈部肿大淋巴结消失，纵膈肿块明显缩小

1月前胆红素开始进行性升高，PTA下降

实验室检查（2012-02-09）

WBC 25.62×10^9/L，RBC 3.5×10^12/L，

Hb 96g/L ，PLT 140×10^9/L，

LYM 5%， NEUT 75%

肝功：ALT 23U/L，ALB 39.8g/L，

TBil 182.7umol/L，DBil 106.4umol/L

凝血项：FIB 0.9g/L，APTT 59.3s，

PTA 35%，PT 22s ，

EBV-DNA 5.7×104copies/ml。

HAV/HEV抗体阴性，HBsAb阳性，HBVDNA定量阴性

B超：弥漫性肝病表现，胆囊内胆汁淤积，腹腔积液

PET-CT：未见明确淋巴瘤肝脏侵润表现

肝病科和儿童医院会诊，诊断为急性肝衰竭。为进一步诊治，转入我院（首都医科大学附属北京佑安医院）

发病来精神差，食量减少，睡眠无改变，小便量正常，大便正常。体重3月内减轻5kg

02

PART

流行病学、既往史等

流行病学史：否认肝炎接触史，无乙肝疫苗接种史，否认输血及血制品史

既往史：平素健康

家族史 ：父母体健，无兄弟姐妹。否认遗传性疾病家族史

个人史：头胎，发育正常，智力正常

03

PART

体格检查

T 36.8℃；Bp 100 / 70mmHg；P 100次/分；R 21次/分

神志清，精神可，面部少量红色皮疹，皮肤巩膜重度黄染，左下颌下，左颈部，双侧锁骨上窝可扪及肿大淋巴结，左锁骨下有一深静脉留置插管

心肺听诊未闻异常

肝脏肋下4cm，脾肋下未及，质软无触痛

腹水征阳性，腹水少-中量

04

PART

入院后化验检查

ALT 25.6 U/L，AST 85.0 U/L，

TBil 186.5 μmol/L，ALB 42.0 g/L，

血氨 142.0 μg/dL ，GGT 190U/L，

ALP 320.3U/L ，TBA 312.1μmol/L，

血脂：TG 1.56mmol/L，CHOL 3.26mmol/L，

HDL 0.52mmol/L ，LDL1.78 mmol/L ，

ApoA1 27.9g/L，ApoB 59.3g/L

PTA 75%

甲/戊/丙肝抗体（-）；HBsAb 773.6 阳性(+)，

HBcAb 0.199 阳性(+) ，HBV-DNA未检测到

EBV衣壳-IgM /早期抗原-IgM（-），CMV-IgM（-）

IgG 5.99 g/L，IgA 0.92 g/L，IgM 0.389 g/L

铜蓝蛋白 0.224 g/L，转铁蛋白 0.635 g/L

AFP 3.67 ng/mL ；CA19-9，CEA正常

WBC 23.28×109/L，HB 95.0 g/L，

PLT 115.0 ×109/L，NEUT 90.6 %，

EOS 0.0 %，MON 1.5 %

血沉 14mm/1hr，HsCRP 36.1 mg/L

降钙素原 2-10 ng/ml（<0.1）

血浆鲎试验 150.0 pg/mL

真菌(1-3)-β-D葡聚糖 10.0 pg/mL

可溶性曲霉菌抗原阴性(-)

05

PART

入院后辅助检查

心电图（2012-2-13）：窦性心律，正常心电图

B超（2012-2-13）：弥漫肝病表现，脾大， 脂肪肝，胆囊壁水肿，胆囊炎；腹水中量

肺部CT（2012-2-14）：左下肺炎，伴双侧胸膜增厚；纵膈淋巴结肿大

腹部CT（2012-2-16）：1.脂肪肝，肝内多发小低密度灶，建议随访 2.脾大，胆囊炎 3.盆腔积液 4.左肾小结石可能

腹部MRI(2012.02.21)：1、Reye综合征? 肝脏重度脂肪浸润 2、肝动脉期灌注不均 3、胆囊炎

肝穿刺病理

肝小叶结构存在，小叶内肝细胞弥漫性肿胀并有大泡性脂肪变性（＞50%）

描述

肝小叶结构存在，小叶内肝细胞弥漫性肿胀并有大泡性脂肪变性（＞50%），散在较多小灶性中性粒细胞浸润和毛细胆管胆栓，汇管区疏松水肿，散在中性粒细胞为主的炎性细胞浸润，胆管变性和破坏，腔内可见微脓肿。

诊断

非酒精性脂肪性肝炎，NAS=7分，肝纤维化F2-3，伴中-重度肝内胆汁淤积，请结合临床除外药物/化学物性肝损伤

免疫组化：HBsAg（-）、HBcAg（-）、CMV早（-）、CMV晚（-）、EBV（-）

06

PART

入院诊断

非霍奇金淋巴瘤

肝损害脂肪肝原因待查

药物性肝损伤？

淋巴瘤肝浸润？

Reye综合征？

EB病毒性肝炎？

HBV再活动?

左下肺炎

07

PART

鉴别诊断及诊断思路

（1）非何杰金氏淋巴瘤(NHL)相关肝损伤

淋巴瘤肝脏浸润：26-40%

NHL导致的继发性、无临床症状性肝浸润常见；

有症状的少见，常见于淋巴瘤晚期

原发于肝脏的淋巴瘤：非常罕见，大约 0.05%，截止于2006年，全世界报道的少于150例

非何杰淋巴瘤可表现为急性肝衰竭

主要表现：肝大、乳酸血症、发病后短期内死亡

在排除其他病因后，肝穿病理是诊断的有力工具

支持点

淋巴瘤出现了急性肝衰竭

肝大

左下颌下等部位可扪及肿大淋巴结

不支持点

PET-CT：未见明确淋巴瘤肝脏侵润表现

化疗后出现的肝损害

入院后肝穿病理：未见淋巴瘤侵犯肝脏改变

本患者不支持淋巴瘤肝浸润

（2）瑞氏综合征(Reye syndrome，RS)

又称脑病合并内脏脂肪变，一组不同原因包括感染、代谢改变、中毒及药物诱导等引起的疾病

1963年澳大利亚病理学家Reye等首先报道

病理特点：急性非炎性脑水肿和肝、肾、胰、心肌等器官脂肪变性。主要超微结构改变为线粒体损伤。

典型临床特征

秋冬季发病，多见于4—12岁小儿，与流感及水痘等病毒感染相关

表现为上呼吸道感染恢复后,突发剧烈呕吐、意识障碍、惊厥等脑病症状及肝功能异常和代谢紊乱。

临床特点

患儿多以呼吸深快、低血糖和肝酶升高收住院

脑病临床表现常为严重的喷射性呕吐和意识情况恶化，包括木僵和昏迷，有时伴惊厥

肝为轻到中度增大，质地韧或较硬

通常不伴黄疸：病理改变主要在细胞内的线粒体，并不涉及胆红素的代谢。

肝脏病理：肝细胞内微滴性脂肪浸润

诊断标准

美国疾病控制中心诊断标准

急性非炎性脑病：

意识改变

脑脊液白细胞数≤8 × 106/ L

或：脑组织学样本显示脑水肿而无脑膜及脑血管周围炎表现;

急性肝病，临床包括

肝活检提示RS，或ALT、AST 或血氨水平升高3 倍以上;

无其他可解释脑及肝脏异常的原因

改良Hall RS评分：14-17可确诊

支持点：

血氨高：142.0 μg/dL

肝功异常：ALT 25.6 U/L,AST 85.0 U/L

病理提示脂肪肝

不支持点：

无明显脑病

黄疸明显：TBil 186.5 μmol/L

大泡性脂变为主

不排除存在其他原因肝损伤

本例患者不考虑瑞氏综合症，评分7分，排除RS

（3）EB病毒性肝炎

EB病毒感染引起的肝脏炎症反应

多数自限性肝炎或轻中度肝损伤，预后良好

少数可慢性肝病、重型肝炎，甚至肝内胆管细胞癌

诊断以4个主要参数的组合为基础

AST和ALT升高

经血清学检验证实的EBV活动性

组织病理学变化的特征

或通过PCR、原位杂交技术证明肝组织中存在病毒基因组

支持点

化疗前淋巴结病理：EBV阳性弥漫大B细胞淋巴瘤

入院前出现黄疸后：EBV-DNA 5.7×104copies/ml

不支持点（入院后）

外周血EBV-IgM（-）

EBV-DNA <500 copies/ml

肝穿病理：

肝血窦未见异性淋巴细胞增多，形成“串珠样” 改变；

免疫组化：HBsAg（-）、HBcAg（-）、CMV早（-）、CMV晚（-）、EBV（-）

患者不考虑EB病毒性肝炎

（4）乙型肝炎再活动 (reactivation of hepatitis B)

常发生非活动性HBsAg携带者或乙型肝炎康复者，特别接受免疫抑制治疗或化疗时，表现为

HBV DNA持续稳定者：HBV DNA升高≥2log10IU/mL

基线 HBV DNA 阴性者：转为阳性且≥100 IU/mL

缺乏基线HBV DNA者：HBV DNA≥20 000 IU/mL

往往再次出现肝脏炎症坏死，ALT升高

该患者外周血HBV标志物

HBsAb 773.6 阳性(+),

HBcAb 0.199 阳性(+)

HBV-DNA未检测到

肝穿病理

免疫组化：HBsAg（-）、HBcAg（-）

该患者不支持乙型肝炎再活动

（5）左旋门冬酰胺酶不良反应

患者曾使用了VDLP方案化疗

VDLP方案为：长春新碱、柔红霉素、左旋门冬酰胺酶、强的松

门冬酰胺是合成蛋白质所必须的氨基酸，肿瘤细胞依赖外源性门冬酰胺才能增殖与生长

L-ASP使门冬酰胺分解为门冬氨酸和氨，肿瘤细胞缺乏门冬酰胺而死亡

治疗急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤必需药物

L-ASP多种不良反应：如致死性的急性出血性胰腺炎、糖尿病酮症酸中毒、过敏性休克、凝血功能异常、严重低蛋白血症等严重不良反应

左旋门冬酰胺酶的肝毒性

甘戈等回顾性分析了江苏省药品不良反应监测中心收集的59例L-ASP所致ADR/ADE

9例/59例（15.25%）出现肝损害，位居第2

77.78%发生在用药后的2周内，

ALT：48.5～298 U·L-1；

TBil：13.2～230.2μmo·lL-1；

波兰儿童白血病/淋巴瘤研究小组，应用左旋门冬酰胺酶治疗NHL

1993 到1998年 ，9 个中心：20/66 (

最常见副反应为凝血障碍：12/66 (18,2%)

肝损害：6/66 (9,1%)

左旋门冬酰胺酶肝损伤特点

机制未完全明了：线粒体损伤和VLDL脂质代谢紊乱相关？

用药到肝损伤长短不一：短则用药2天即可出现肝大、肝功异常

L-asparaginase 肝损伤程度难以预测，可出现严重肝损伤，甚至肝衰竭

曾有文献报道，1例急淋患者用 L-asparaginase后肝衰、死亡

左旋门冬酰胺酶肝损伤病理特征

50%到90%可出现脂肪变性，治疗时间延长程度加重

主要是大泡性脂肪变性（也可有小泡性脂肪变），弥漫性脂肪变

其他改变：

片状肝细胞坏死（patchy hepatocyte necrosis）

汇管区混合性炎性细胞浸润

不同程度的肝细胞性或胆小管型胆汁淤积

以上病变的同时出现。

08

PART

药物性肝炎诊断依据

化疗前肝功正常：ALT 59U/ ；PTA 73%

化疗方案VDLP

L（左旋门冬酰胺酶）：文献报道肝毒性

化疗后肝功异常：TBil 182.7umol/L

PTA 35%

病理提示：药物性肝炎表现

最后判断

>8:非常可能；6~8：很可能；

3~5：可能；1~2：不象；

≤0：可排除

该例患者

1. 从用药至发病的时间 +2

2. 停药后ALT或ALP动态变化+2

3. 危险因素 +0

4. 同时应用的药物 +0

5. 其他病因的排查 +2

6. 既往肝毒性史 +2

7. 非故意再暴露反应 +0

RUCAM评分：8分(非常可能）

该患者为药物性肝损伤

09

PART

总结与体会

不明原因肝脾大：淋巴瘤

淋巴瘤出现肝损伤：

浸润：重度黄疸的少，多晚期，可PET-CT

药物: 要注意一些药物的毒性

病毒：注意乙肝再激活

EBV、CMV等非嗜肝病毒感染

鉴别：肝穿刺病理非常重要

需要多学科协作：肝病内科、介入、血液

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讲者简介

北京医学会肝病学分会青年委员，中国研究型医院学会肝病专业委员会重症肝病学组秘书，北京亚太肝病诊疗技术联盟北京联盟常务理事。

于首都医科大学附属北京佑安医院从事肝病工作10余年，致力于各种肝病尤其是肝衰竭的临床诊治。尤其专注于终末期肝病营养相关临床和基础研究，积累了丰富的临床和基础研究（包括动物实验、生子生物学等）经验。

作为主要研究者参与多项国家级、省部级课题，发表SCI论文10余篇。

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