当疫情发展越来越严峻，所有人都会问，新冠病毒肺炎的疫苗什么时候能够出来？大热的mRNA技术平台能否成为新希望？中国的疫苗研发进度又进展如何？
今年春节，李航文没有回美国和家人一起过年，大年三十仍然在公司，和他一起的还有斯微生物负责研发生产以及质量控制的工作人员，他们正在加班加点推进此次新型冠状病毒mRNA疫苗的研究工作。
作为目前国内唯一具备可以就进行临床级别mRNA疫苗生产的公司，斯微生物是最早一批参与此次新冠病毒疫苗研发的企业之一。大热的mRNA平台成为因为速度快和制备时间短等特点，被认为可以解决在应对疫情时“远水解不了近渴”的问题，因此也在这次疫苗研制中受到了极大关注。
事实上，在传染性疾病疫苗研制方面，中国也曾有过成功案例。例如康希诺生物参与研发了重组埃博拉病毒病疫苗，后者也成为我国第一批经批准作应急使用及国家储备的埃博拉病毒病疫苗。
1 月 22 日，“新型冠状病毒感染的肺炎疫情科技应对”第一批 8 个应急攻关项目已经紧急启动，经费拨付到位；国家层面迅速启动应急科技攻关项目。目前，疫苗研发已经提上日程，并进入了研制阶段。截至目前，包括中国疾病预防控制中心、浙江省疾控中心以及广东省疾病预防控制中心相继成功分离出新型冠状病毒（2019-nCoV）毒株，这为疫苗研制、抗病毒药物的筛选以及快速检测试剂的研发奠定了基础。
但另一方面，疫苗研制是一个漫长而又复杂的过程，关于安全性和有效性的验证至关重要，在这期间哪些工作是首先需要完成的？当前能做的有哪些？最理想的情况是什么样？有没有可能疫苗完成的时候疫情已经过去？
对此，E药经理人独家采访了参与此次疫苗研制的斯微生物总裁李航文以及康希诺生物首席科学家（CSO）朱涛，力图还原和解答新冠病毒疫苗研制的最新进展以及背后问题。
Q1：从疫情开始到研发出疫苗所需周期较为漫长，当前有哪些工作是必须要首先完成的？主要难点会有哪些？
朱涛：疫苗的开发首先要确认疫苗的靶点，抗原的选择。第一种是传统的灭活疫苗，是在足够安全级别的实验室来做病毒培养、灭活。第二种是基因工程疫苗。有两大类：1、病毒载体疫苗，用病毒载体来递送抗原；2、核酸疫苗，通过信使RNA或DNA来让宿主表达抗原。
确认抗原的选择和表达方式后，要开始进行疫苗的制备工艺和药学研究，更重要的是及时建立疫苗评价的方法。对于武汉新冠，可以建立疫苗体外中和模型，确定疫苗是否产生中和病毒感染细胞的抗体。同时建立动物的保护模型，其发病机理应模拟人的情况，这个是很有挑战的。目前一般的研究机构不一定都能获得病毒来进行研究，相信国家在这方面会有所部署。
无论是灭活疫苗还是基因工程疫苗，首先要在实验室来验证疫苗的有效性。可以同时进行动物安全性评价，确认抗原可能的毒性。长毒研究至少要几个月时间。最理想的状态，是一旦确定动物评价有效，GMP材料也完成，那么马上就可以启动临床实验了。临床材料生产和疫苗的有效性和安全性评价都会是疫苗开发的瓶颈。
Q2：2003 年非典时期曾研制过 SARS 疫苗并进入一期，虽然 SARS 和新型冠状病毒并非完全相同，但二者的相似性是否会使得这次疫苗的前期研发更容易？有何借鉴之处？
朱涛：之前SARS疫苗是采用的病毒灭活研究思路，由于SARS的序列与此次武汉新型冠状病毒有很高的相似性，因此之前的灭活研究工艺是有借鉴意义的。可以尝试开发灭活病毒，当然培养这个环节并不容易，也要重新评价疫苗的安全性和有效性。
Q3：这次疫苗研制国内外公司都有采用 mRNA 技术平台，这是由此次病毒性质决定的吗？与其他疫苗研发相比，会有哪些异同？
朱涛：mRNA疫苗的研究比较热，其特点是可以非常快生产出候选研究材料。国外的几个 RNA技术公司有其他疫苗进入临床，生产平台比较成熟，国内的科研机构是否成熟度可以达到临床用疫苗开发的要求，目前我们不是很确定，需要进一步验证。
我们的腺病毒平台与灭活疫苗一样，都会受到药效评价资源的限制，因为需要通过国家许可获得病毒，并在适当的安全级别实验室进行评价。RNA疫苗与腺病毒载体疫苗最大的相同点是抗原的选择，抗原的氨基酸序列是基本一致的。一个用腺病毒递送，一个用mRNA来递送。由于递送体系不同，对抗原的设计有一些各自的限制，但是基本是很接近的。作为有经验的疫苗开发者，可以联合并安排好各种资源，将药学、安全性、GMP生产等工作平行进行，这样才有可能以最快速度将候选疫苗推动到临床研究。
Q4：新冠病毒疫苗研制最新进展如何？mRNA的优势是什么？
李航文：我们已经启动了疫苗研制，预计在2月中旬左右能把这个小样做出来，然后去验证， 因为你还是要去验证一下。我觉得大家都得试，都得去拿一些数据，所以我们现在也是加班加点的去做出小样来去试。
mRNA疫苗它本身有个最大的特点就是速度快，就是生产具备的时间很快。举个例子，比如说像流感疫苗，我们每次用的流感疫苗实际上都不是当年的流感疫苗，都是说前一年根据WHO公布的结果，大家提前做的，因为你提前做，你不知道下一年要流行什么，都是预测出来的，所以一般能30%有效就不错。流感疫苗现有的这个技术要花五六个月，因为流感疫苗主要是用鸡蛋做，鸡到生成蛋这个时间都不能加速，包括重组蛋白和保护性的抗体，基本上要花五到六个月。所以说对于这种流感应急性疾病和爆发性疾病，像埃博拉、寨卡和这次的新型冠状病毒，不是说你前面验证和设计好了就可以了，自备就要花五六个月，那疫苗出来的时候有可能这个流行高峰已经过了。
但mRNA它的制备时间可以很短，之前Moderna的CEO说过，他说他们的目标是做出当季的流感疫苗，就是每年10月份新的流感爆发了，他们采样拿到序列就合成，一个月时间把当季的流感疫苗做出来，这样子就准确了。现在这个原理也是这样，这也是为什么说到这个应急性疫苗，大家觉得最有希望的还是mRNA疫苗。就是从理论上mRNA疫苗是最有可能，因为它快，可以在这次疫情中起到作用。也就是说将来如果人类要建立一个爆发性传染病的应急性平台，我觉得mRNA疫苗可能是最佳的候选，它可以很快的在一个月之间就合成出来。
Q5：美国的Moderna公司也正在跟NIH来开展疫苗合作，并宣布大概三个月之后会进入一期临床。斯微生物的临床试验规划是什么样的？最快何时进入一期临床？
李航文：相信我们能在更快的时间进入临床阶段，斯微生物目前拥有国内领先的mRNA合成平台以及LPP纳米递送技术，可以快速开发新型疫苗，作为国内mRNA药物研发领域的领军企业，在面对这一次新型冠状病毒感染的肺炎疫情严峻形势时，有必要站出来，承担起研发疫苗的责任和攻坚的重担。
但何时进入一期临床的持续时间这个不好说，一方面要看监管部门，另一方面也要看一期临床实验的效果。我觉得如果一期临床实验效果好的话，在这种特殊情况下监管部门有可能放行，可以做的快一点，但关键还是要看疗效，看效果，安全性。
与此同时，作为国内的生物科技企业，斯微生物全体员工有责任尽最大努力推进疫苗的研发进展，如果我们大家尽全力去拼搏，各方面配合一下，我们希望能给临床及时的提供一个有效的、安全的产品。这样的话能帮到目前现在的这个疫情，这也是包括我在内斯微生物全体员工最大的心愿。
Q6：mRNA平台的特点是生产具备的时间很快，但大规模的量产，比如说像针对现在这种感染人数每天都在递增的情况，对于大规模的量产是否还是会有难度？
李航文：一个技术需要发展成熟的过程，对于我们斯微生物来说，目前应该是国内最成熟的mRNA疫苗生产平台。第一是我们建立了一个规模化的mRNA合成平台，我们现在的mRNA合成可以达到克级，对应的就是万人或者更多，就说我们这个是全国最领先的，别的mRNA公司没有这个生合成能力。而且GMP级别，包括成熟的质控体系和生产体系我们已经建立起来了。第二就是说合成出来要能配方制剂，我们现在也是建立了国内最领先的一套体系，而且也做到了GMP级别。我们现在有600平方米的C+A和B+A的GMP的设施，这是国内别的mRNA企业所不具备。目前我们是唯一具备可以就进行临床级别mRNA疫苗生产的公司。
Q7：是否可以有量化的数字，比如说如果一旦这个疫苗能够用于到规模生产，产量能达到多少?
李航文：目前我们的生产能力一个月供应2万份到4万份是没问题的。但是这个是建立在监管临床放行了，我可以进行量产，否则量产也没有意义，而且量产所需的花费还是很大的。 现在我们还没有三期产品，一般先不会投入很大的固定资产，但是这次情况下，如果我们一期临床结果很好，那我们也是会巨额投入，全身心的投入去提高量产。我们的优势是现在已经有一定的量产水平，如果疫苗有很好的效果，在临床上显示了初步的安全性和有效性，有一定很好的效果，我们就立即花大力气把现在一个月2万份到4万份这个能力在扩大，这是我们的计划。此外，在量产方面，我们还有和其他合作方一起来进行，只不过现在没有正式官宣，我们也不便透露相关信息。
Q8：传染病的疫苗，相对于其他的疫苗，它可能会出现病毒变异，如果出现这种情况是不是会对研发产生一定的困难？
李航文：这个是肯定的，所以一定要强调速度，爆发性疾病无论从变异还是从疫情传播的角度来讲，速度很重要，如果真变异了，那有可能真的就不太起作用了。反过来讲也是一个问题，现在如果说拿以前这个对SARS有用的疫苗来做，不一定对现在的有用，因为已经17年了，会有变异。另外我们之前实际上和CDC 谭老师那边已经开展了MERS疫苗的早期研发，我们有动物实验，但我也不可能说拿MERS的抗原直接用到这次上，还是有不一样。我们还是回到刚才那点，你必须得验证，至少在动物身上要验证一下再去下结论。
Q9：所以现在可以说是跟时间赛跑？因为除了要防止病毒出现变异，还有一种可能就是如果我们真的以很快的速度做出来了，但是这个疫情过去了，其实对于这个产品来说，它的这商业化的价值或者是临床的价值的会有影响？
李航文：是有这方面的影响，因此我们觉得还是应该给自己设置一个点并且去挑战一下。
但更重要的是，目前新型冠状病毒感染的肺炎疫情每天都有新的变化，我们也有必要催促我们自己加快研发的进度，事实上，春节假期开始之前，斯微生物就已取消春节假期，全体研发人员返岗开展本次新型冠状病毒mRNA疫苗研究工作，公司研发团队都在拼搏，希望我们能够尽快给临床提供有效的、安全的产品，为抗击此次疫情贡献斯微生物自己的一份力量。
Q10：2015年时曾有企业在七个月时间内从零开始，完成寨卡病毒疫苗的研发，在当时认为是非常快的速度，您觉得这次的疫苗会在这个时间内完成吗？
李航文：我觉得是这样的，最关键的看这个疫苗的有效性和安全性。就是前期如果有效性、安全性好了，临床前大家可以快一点，包括一些快速通道也是建立在安全性和有效性之上，在有一定的数据上能快速进入到临床。如果在临床上这个疫苗的效果非常好，那我觉得它各方面推进的速度也就会加快。尤其在这种大的疫情面前，如果真的有效我相信不会耽误太久，完全会打破七个月这个时间。但是我觉得还是关键看有效和安全性，既有效又安全的药我觉得大家都会全力的去推进它的这个应用，我觉得倒没有什么固定的条条框框，但是一定要有效和安全。
我们现在和药监局已经有初步接触，他们其实非常支持这个，现在是随时申报，甚至就是在大年初二这种时间，药监局也是说随时申报，所以我觉得这点还是非常令人感动的。这次很多企业大家都没有休息，在上海这边，你是做疫苗的，做应急性医疗，大家都给你开绿灯，我觉得这点我还是非常感动，也是非常感谢。
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