前言
2月24日，美国制药公司Moderna发布重磅消息，宣称已经成功研制出针对新冠病毒的人体mRNA疫苗mRNA-1273，并已将第一批送至美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）开启安全性临床试验。Moderna把能够激发免疫反应的抗原信息“写入”mRNA-1273。当这些疫苗进入人体细胞后，mRNA携带的信息会翻译成新冠病毒的Spike(S) protein（刺突蛋白），激发免疫系统的应答反应。德国mRNA药物开发企业BioNTech AG先后获得辉瑞和赛诺菲的青睐与合作。疫苗从研制到上市是一个严谨而漫长的过程，需要进行动物毒理学、免疫效力、中试生产等评价。那么，mRNA疫苗的市场前景如何？目前市场上主要有哪些玩家？
一、mRNA疫苗究竟为何物？
mRNA疫苗属于第三代疫苗，在此之前我们简单回顾一下前两代疫苗。1798年Jenner应用牛痘苗预防天花，开创了人工免疫的历史，之后出现了减活和灭活的各种疫苗，如鸡霍乱、炭癯苗、卡介苗等30多种疫苗成功应用于各种疾病治疗。第一代疫苗大多为灭活疫苗和减毒活疫苗，是使用最为广泛的传统疫苗。第二代疫苗又称为亚单位疫苗，是通过对病菌进行分解或根据基因工程原理获得的具有免疫活性的病菌特异性蛋白结构。第三代疫苗主要将编码某一抗原蛋白的基因作为疫苗，注射到人体中，通过正常的人类生理活动产生抗原蛋白，诱导机体持续产生免疫应答。相比于传统疫苗需要通过将病原微生物及其代谢产物通过人工灭毒﹑减活﹑基因工程的方法制成，第三代疫苗特异性更强，有效性更高，并且研发周期较快。
mRNA疫苗是将体外制备的mRNA包裹成药物递送到体内组织被细胞内吞，外源mRNA到达细胞后被核糖体识别并根据其编码的病毒抗原信息合成相应的抗原，这些病毒抗原激活免疫系统后，产生能够阻断病毒进入细胞的中和抗体。
1992年Tang等将表达人生长激素的基因质粒DNA导入小鼠皮内，小鼠产生特异性抗体，从而提出了基因免疫的概念。1993年Ulmer等证实小鼠肌肉注射含有编码甲型流感病毒核蛋白（NP）的重组质粒后，可有效地保护小鼠抗不同亚型、分离时间相隔34年的流感病毒的攻击。 随后的大量动物实验都说明在合适的条件下，DNA接种后既能产生细胞免疫又能引起体液免疫。因此，1994年在日内瓦召开的专题会议上将这种疫苗定名为核酸疫苗。核酸疫苗的出现与发展是疫苗发展史上的第三次革命。
mRNA疫苗在免疫原性、安全性及工业化生产方面具有颠覆性的优势。其生产周期短，生产工序更简单，成本更低，因此mRNA疫苗可以填补常规疫苗在传染性疾病爆发期的空白。更重要的是，与稳定的DNA 不同，行使过功能的 mRNA随后便会降解，不会对人体产生其他的毒害或副作用。同时RNA疫苗另一个无法比拟的优势就是保存稳定性好，它能在40℃的环境中完好无损近半年，而其他疫苗均需要冷链运输。
传统疫苗、DNA疫苗与mRNA疫苗的区别
但是mRNA疫苗的研发并非一蹴而就，它涉及到抗原的选择、序列的优化、修饰核苷酸的筛选、递送体系的优化、免疫效果评价、安全性测试等。有效的mRNA疫苗应该能够在低剂量下刺激机体产生足够强的免疫反应，以产生足够高的中和抗体滴度，且产生的抗体能够有效保护机体免受病毒攻击。对于目前受到热捧的DNA及mRNA疫苗，还需要受到来自临床实验的最终考验，目前尚未产生出任何一种被批准上市的人类疫苗。
二、mRNA疫苗主要玩家大盘点！
Moderna创始团队源自哈佛，创立于2010年，被称为mRNA药物开发的先行者。专注于基于信使核糖核酸(mRNA)的药物研发，涵盖传染病，肿瘤学，心血管疾病和罕见遗传疾病等领域。自从2014年末提出第一个项目以来，Moderna和战略合作伙伴同时推进了21项计划的多样化开发流程，其中10项已进入临床研究，另外3项已开放IND。目前Moderna将第一批新冠病毒疫苗送至美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）开启了人体测试。
Moderna
BioNTech AG是一家德国生物免疫药物研发商。BioNTech AG于2019年7月获得了高达3.25亿美元的B轮融资，2018年8月辉瑞以1.2亿美元的首付款、3.05亿美元的里程款牵手BioNTech开发mRNA流感疫苗。2019年1月，赛诺菲延长与BioNTech的合作协议，投资8000万欧元（约合9150万美元），共同开发基于mRNA技术治疗实体瘤的肿瘤免疫候选药物，并将之推向临床最终实现商业化。该疗法由多种编码具有免疫调节功能的细胞因子蛋白的mRNA构成，被直接注射到肿瘤中。在肿瘤微环境局部施用这一免疫疗法，一方面可以激发对肿瘤的先天和适应性免疫反应，另一方面避免了与全身性施用免疫调节疗法相关的毒副作用。
BioNTech AG研发的mRNA治疗技术
CureVac成立于2000年，是一家利用mRNA进行疾病预防和治疗的生物制药公司。CureVac有4种RNA技术平台：RNActive、RNArt、RNAntibody和RNAdjuvant。2017年10月，礼来与CureVac签署18亿美金协议，开发新型mRNA癌症疫苗。到目前为止，CureVac已经获得7次融资，筹得3.7亿美元。2019年4月，CureVac宣布获得了欧洲专利局的专利授予，名为“mRNA药物与PD-1通路抑制剂的联合应用”（EP 3292873）。该专利广泛地包括mRNA药物与抗PD-L1抗体作为单一疗法和组合疗法的组成和方式的诸多方面。
CureVac
斯微生物2016年5月在上海张江正式挂牌。2017年7月，经过与康奈尔大学休斯顿卫理公会医院（Houston Methodist Hospital）协商，斯微生物正式获得沈海法教授发明的mRNA递送技术相关专利的全球独家授权，并于2019年7月完成了近亿元的A轮融资。斯威生物宣称本轮融资将用于斯微生物mRNA 药物GMP生产中心建设，开展在三家医院的临床试验及个性化肿瘤疫苗项目IND申报工作。在上海长海医院，上海东方医院郑大一附院的临床研究已经通过了伦理审查并入组了病人，从迄今为止的临床数据上看，接受治疗的患者均初步显示出良好的安全性及免疫响应。2020年1月底，同济大学附属东方医院转化医学平台与斯微生物合作，动新型冠状病毒mRNA疫苗研发，近期该项目已紧急完成立项备案。
斯微生物
艾博生物是一家专注于信使核糖核酸（mRNA）药物研发的创新型生物医药公司，致力于打造基于核酸类药物及靶点释放技术的应用平台，该公司于2019年初落户苏州生物医药园区。在新冠病毒疫苗项目启动伊始，艾博生物团队就获选进入国家科技部领衔的第二批国家应急攻关专项，成为国家首批立项的mRNA疫苗项目。团队宣称于2月6日完成了第一批基于不同抗原的mRNA疫苗的制备，2月7日在军事医学科学院开始进行小鼠免疫原性实验，目前已经成功检测到中和抗体和IgG并开展了攻毒实验。
艾博生物
复旦大学生命科学学院和附属中山医院林金钟团队联合上海交通大学徐颖洁团队和上海蓝鹊生物医药公司（蓝鹊生物）在新冠病毒mRNA疫苗研究方面取得重要突破，其mRNA药物研发平台经过大量的序列摸索与优化，获得了能高效表达新冠病毒四个结构基因的修饰mRNA 分子，首次成功实现了SARS-CoV-2病毒样颗粒的表达。2月25日，相关论文以“Towards an effective mRNA vaccine against 2019-nCoV: demonstration of virus-like particles expressed from a modified mRNA cocktail”为题在中国科学院科技论文预发布平台ChinaXiv上线。团队利用mRNA来表达位于新冠病毒表面的棘突蛋白以及该蛋白上识别人体细胞受体的一段区域，期望能在体内诱导产生病毒中和抗体，目前该方案进展顺利，首批疫苗小样已经用于小鼠免疫，正在等待测试效价。
蓝鹊生物团队针对新冠病毒的mRNA疫苗研发流程及相关结果
三、长路漫漫，功到自然成
世卫组织在2月18日公布的《COVID-19候选疫苗草案初稿》中显示，美国生物科技公司Inovio Pharmaceuticals、法国制药商赛诺菲、印度制药商Zydus Cadila、印度Codagenix及Serum 公司、GeoVax/BravoVax、Janssen Pharmaceutical、牛津大学、Clover Biopharmaceuticals、Vaxil Bio等数十家机构或公司研制的疫苗都入列候选疫苗。美国国家卫生研究院下属国家过敏症和传染病研究所所长安东尼·福奇25日表示，新冠病毒疫苗开发进展顺利，一款疫苗有望一个半月内进入临床研究。不过，大规模生产这种疫苗至少还需1年时间。虽然mRNA面临着昂贵、临床试验期长、远水救不了近火等问题，但从mRNA本身特性、引发的免疫情况、简单设备即可量产的特点来看，mRNA疫苗还是有着其他疫苗无法比拟的优势。目前mRNA疫苗的研究还集中于增强其稳定性、调节其免疫原性、发展新的传递技术、拓展更广的疾病治疗范围等方面，相信在全球各大药企、科研机构竞相加速研发的过程中，mRNA疫苗一定会以成熟而普及的姿态出现在临床治疗领域上。
结语
目前mRNA疫苗研发基本呈现三足鼎立的态势。BioNTech、CureVac AG和Moderna三家公司占据了绝大部分在研管线。国内方面，依托于重大高校科研专利，斯微生物﹑艾博生物﹑蓝鹊生物在新冠疫苗的研发方面取得重要进展，尽管尚未进入临床试验阶段，安全性和有效性有待考证。但作为传统疫苗未来的发展方向，mRNA疫苗仍然具有不可小觑的潜力和优势，也获得了众多资本追捧和传统药企的青睐。期待这些生物新秀企业的进一步表现！
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作者 刘玲玉 | 编辑 谢安然 | 排版 Elsa
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