导语：无论在ESC还是中国的STEMI指南中，均推荐在120分钟内如果来得及完成PCI则pPCI（primary PCI），但如果来不及则先溶栓。这个120分钟是怎么来的？在实际情况中如何灵活使用120分钟原则？
120分钟原则的来历
溶栓疗法与PCI虽然都出现于20世纪70年代后期，但溶栓用于STEMI的历史要比PCI更悠久，需要有理由才能让pPCI替代溶栓的优先位置。2003年Lancet上发表的一项纳入23个随机研究的荟萃分析提供了扎实的依据，发现pPCI相比溶栓可以减少所有缺血终点。但之前这些随机研究存在的问题在于患者从随机到pPCI的时间较短，而在实际情况下由于需要转运，时间可能会很长，导致pPCI相比溶栓的优势减小。 如何选择取决于转运需要的时间，2011年Circulation上的一项研究是目前120分钟原则的来源。这项研究使用美国国家心梗注册表的数据，纳入了近2万名STEMI患者，所有患者均在发病12小时内，通过倾向性匹配分析转运pPCI和就地溶栓治疗，以及pPCI延迟（定义为Door-to-balloon时间减去Door-to-needle时间）对院内死亡的影响。研究发现，随着转运pPCI所需的时间延长，pPCI相比就地溶栓治疗的优势逐渐缩小（图1）。在进行回归分析后，如果以院内死亡作为终点，就地溶栓优于转运pPCI的延迟时间节点为121分钟后（图2）；如果以院内死亡+再发心梗+卒中作为复合终点，溶栓优于pPCI的延迟时间节点为158分钟后。也有一些研究提出过其他的时间节点（比如60分钟或110分钟），但并未被广泛接受。
图1 不同延迟时间，pPCI相比溶栓的获益不同
图2 如果转运PCI延迟超过121分钟后，就地溶栓优于pPCI
但在这项研究所处的时代，溶栓后24小时内PCI仍不是常规要求，这就导致了研究中的溶栓患者相比当代溶栓患者预后差，因此120分钟原则在当代是否仍然适合产生了争议。
120分钟原则的当代探索
最近European Heart Journal上的一项研究为我们展示了当代的120分钟原则。这项研究使用的是法国国家心梗注册表的数据，尽管目前指南建议延迟时间＞120分钟时应该首选溶栓，但法国仍然有28%的STEMI患者pPCI延迟时间＞120分钟，其余44%的患者接受了及时的pPCI、28%的患者接受了溶栓。不遵循指南的原因可能是对时间估计的不准确，也可能是担心溶栓后PCI的风险，总之超过四分之一的患者没能及时pPCI也未接受溶栓。在经过倾向评分匹配后，及时pPCI的患者与溶栓患者的5年生存率相同，均远远高于延迟pPCI患者（图3）。如果使用死亡+再发心梗+卒中复合终点，及时pPCI与溶栓仍效果相似，但延迟pPCI相比溶栓增加46%的风险。
图3 生存率：及时pPCI vs. 延迟pPCI vs. 溶栓后PCI
这项研究不仅说明120分钟内pPCI的重要性，也再次提示应该积极溶栓。无独有偶，近年其它研究也支持积极溶栓，甚至支持将120分钟的界值缩小。2013年的STREAM研究将发病3小时内且1小时内无法接受pPCI的1915名患者分为等待pPCI与溶栓两种策略，pPCI组的中位延迟时间为78分钟，主要终点设置为30日内死亡+休克+充血性心衰+再发心梗复合终点，发现pPCI与直接溶栓的主要终点类似。这项研究中溶栓的问题在于颅内出血风险稍高（1.0% vs. 0.2%, p=0.04），但在试验后期降低>75岁患者的溶栓剂剂量后颅内出血风险恢复到与pPCI同一水平（0.5% vs. 0.3%, p=0.45），同时溶栓并未增加其他部位出血的风险。2017年的EARLY-MYO研究纳入了344名发病6小时内，但在90分钟内无法开通罪犯血管的低危患者，分为等待pPCI组与半量溶栓组，主要终点设置为PCI 60分钟后造影及心电图的恢复率，也同时评估了左室功能、梗死大小、临床事件等次要终点，pPCI组中位延迟110分钟。尽管再灌注主要终点在溶栓组明显高于pPCI组（34.2% vs. 22.8%, p=0.022）会受到溶栓组PCI更晚的影响（随机后521分钟 vs. 110分钟, p<0.001），但左室功能、梗死大小、临床事件等次要终点在两组间相似至少证明溶栓不劣于pPCI。
溶栓后PCI的顾虑
第一个顾虑是出血。此前曾经存在“易化PCI”的提法，描述的是在PCI前先使用溶栓药物开通血管，但因为缺血终点不减少、出血风险增高的原因没能成为常规做法。究其原因，可能与溶栓后太早进行PCI有关，并且药物剂量也存在调整空间。在上面提到的STREAM研究中，2种策略保证了出血风险不增加，其一是溶栓后中位时间17小时才进行PCI，其二是对于出血风险高的75岁以上患者减半使用溶栓药物。在EARLY-MYO研究中同样保证了良好的溶栓至PCI间隔（约7小时）并调整了溶栓药物剂量（半量），因此也未增加严重出血事件的风险。另外，普遍使用的桡动脉入路也降低了出血风险。
第二个顾虑是血栓。使用溶栓药物后反而容易形成血栓，甚至可能导致PCI术中血栓形成。目前的指南推荐在溶栓后使用抗凝药物，而且现在普遍使用P2Y12抑制剂与阿司匹林双联抗血小板，再加上溶栓与PCI之间合理的间隔，在近期的研究中并没有出现血栓事件增加。
灵活看待120分钟原则
如果能精准计算STEMI患者的pPCI延迟时间，当然可以严格遵守目前指南的120分钟原则以决定患者选择pPCI或溶栓。但实际应用中的问题在于时间经常无法精准掌握，一方面有证据认为溶栓相比早于120分钟的pPCI疗效类似，另一方面pPCI延迟后预后不佳，因此在时间无法精准掌控时不妨积极溶栓。同时，合理选择药物（尽量选纤维蛋白特异性药物）与剂量（出血高危时减量）、合理选择溶栓至PCI延迟时间（2-24小时）可以降低溶栓带来的风险，减少积极溶栓的后顾之忧。
参考文献：
[1] Keeley E C, Boura J A, Grines C L. Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: a quantitative review of 23 randomised trials[J]. Lancet. 2003; 361(9351): 13-20.
[2] Pinto D S, Frederick P D, Chakrabarti A K, et al. Benefit of transferring ST-segment–elevation myocardial infarction patients for percutaneous coronary intervention compared with administration of onsite fibrinolytic declines as delays increase[J]. Circulation. 2011; 124(23): 2512-2521.
[3] Ibanez B, James S, Agewall S, et al. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC)[J]. European heart journal. 2018; 39(2): 119-177.
[4] Danchin N, Popovic B, Puymirat E, et al. Five-year outcomes following timely primary percutaneous intervention, late primary percutaneous intervention, or a pharmaco-invasive strategy in ST-segment elevation myocardial infarction: the FAST-MI programme[J]. European heart journal. 2020; 41(7): 858-866.
[5] Armstrong P W, Gershlick A H, Goldstein P, et al. Fibrinolysis or primary PCI in ST-segment elevation myocardial infarction[J]. N Engl J Med. 2013; 368: 1379-1387.
[6] Pu J, Ding S, Ge H, et al. Efficacy and Safety of a Pharmaco-Invasive Strategy With Half-Dose Alteplase Versus Primary Angioplasty in ST-Segment–Elevation Myocardial Infarction: EARLY-MYO Trial (Early Routine Catheterization After Alteplase Fibrinolysis Versus Primary PCI in Acute ST-Segment–Elevation Myocardial Infarction)[J]. Circulation. 2017; 136(16): 1462-1473.
[7] Simina, Crişan, Antoniu, et al. Current Perspectives in Facilitated Angioplasty.[J]. American journal of therapeutics, 2019.
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