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杨广建医生 中国医学科学院肿瘤医院

EGFR20号外显子插入突变传统上认为是耐药突变，靶向药治不了，但随着研究深入我们发现如果选择合适的靶向药这个突变还是可以治疗的。

此外针对这个突变的各种新型靶向药也已经进入临床试验阶段，新的靶向药没那么”挑剔”，对EGFR20号外显子插入突变抑制更加广谱，总之这个耐药突变已经不是无药可治了。

EGFR20号外显子插入突变——罕见EGFR突变中的常见

在EGFR20号外显子突变中，除去经典耐药突变T790M及少见敏感点突变S768I以外，其它多数属于插入突变，在EGFR罕见突变人群中的比例高达48.15%，多发生于亚裔、女性、非吸烟、腺癌人群，与主流EGFR突变的临床及病理特征相同，但一、二代EGFR靶向药对EGFR20号外显子插入突变疗效很差，总体客观缓解率只有8%。

EGFR20号外显子插入突变在罕见EGFR突变中占48.15%

EGFR20号外显子插入突变其实不止一种

在20号外显子编码的氨基酸中，762至774号氨基酸构成了20号外显子的激酶区域，这里就是出现插入突变的地方了。那么具体是哪里出现插入突变呢？

简单讲，基因检测报告写的突变名称排前面的数字就代表了出现插入突变的地方，如A763_Y764insFQEA，就说明在763号氨基酸后出现插入突变，患者要清楚自己的突变类型，因为有些突变类型可以用市面现有靶向药治疗。

不同EGFR20号外显子插入突变的比例

如何利用市面现有靶向药对付EGFR20号外显子插入突变

市面现有的EGFR靶向药包括总计3代的口服小分子药物和单克隆抗体药物，虽然这些药物总体上对EGFR20号外显子插入突变疗效不高，但是我们已经知道EGFR20号外显子插入突变其实有很多种，实际不是所有突变市面现有的靶向药都治不了，选对了靶向药依然可以有效治疗。

那怎么选？

根据个案报道、小样本临床试验以及临床前研究以下突变类型可能可以用市面现有靶向药治疗，但是注意这些证据等级不高，仅供参考。

（一）A763_Y764insFQEA插入突变（前段插入），一、二、三代小分子EGFR靶向药都可以有效治疗，就是说吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达可替尼以及奥希替尼都可以治这个突变。

（二）据临床前研究，Y764_V765insHH、M766_A767insAI、V769_D770insASV、D770_N771insNPG、D770_N771insSVD这些突变阿法替尼可能有效，A767delinsASVD这个突变有个案报道阿法替尼有效，而D770delinsGY这个突变有个案报道达可替尼有效。

（三）小样本临床研究显示V769_D770insASV（等同于A767_V769dup及M766delinsMASV）、D770_N771insSVD（等同于S768_D770dup及A767delinsASVD）、N771_P772insL、D770_N771insG这些插入突变类型，奥希替尼治疗有效。也有个案报道H773_V774insH，D770_N771insG，V769_D770insASV，D770_N771insSVD奥希替尼可能有效，但是A767delinsASVD突变奥希替尼很可能无效。此外A763_Y764insFQEA突变伴有T790M突变奥希替尼也有效。

对于中国人最常见的插入突变类型V769_D770insASV及D770_N771insSVD，2019年ASCO会议报道了来自中国26个地区汇总的165例EGFR20号外显子插入突变NSCLC患者的真实治疗数据，结果表明第1、2、3代靶向药均疗效不佳，各种靶向治疗的中位无进展生存期仅为2.0-2.9个月，而一线、二线化疗的无进展生存期分别为6.4个月及4.0个月。

关于运用市面现有靶向药治疗EGFR20号外显子插入突变，这里可以举一个案例加深大家记忆。

一位63岁从未吸烟的中国女性因为慢性咳嗽而去吉林大学第一附属医院就医，不幸确诊晚期肺腺癌伴恶性胸腔积液（胸水）。患者的基因检测结果显示她是EGFR20号外显子插入突变，但是PCR方法提示其为4种插入突变类型中的一种，分别是

H773_V774insH，D770_N771insG，V769_D770insASV，D770_N771insSVD。一般认为这些突变现有的靶向药治不了，所以医生推荐患者接受化疗，但患者不愿意化疗，怎么办？

结果医生让她接受奥希替尼治疗，患者口服奥希替尼后疾病稳定，直至4.4个月后，患者感到胸闷，检查结果显示她的肿瘤明显增大了，胸水也明显增加。通过胸水进行基因检测，结果还是EGFR20号外显子插入突变，具体突变为A767delinsASVD，此外还伴有EGFR基因扩增，PIK3CA基因20号外显子H1047R突变和BRAC1基因扩增。对于这些伴随基因突变，目前指南并没有精准有效的靶向治疗方案推荐。至此患者还是不愿意化疗，怎么办？

最后医生让她接受阿法替尼治疗，患者口服阿法替尼后原发肿瘤有所缩小，胸水明显减少，疗效评估为疾病稳定。最终阿法替尼帮患者控制住肿瘤7.4个月。

A为已知的部分EGFR20号外显子插入突变 B为患者第一次基因检测结果 C为患者第二次基因检测结果

从吉林大学第一附属医院这个案例我们可以看到根据患者具体插入突变位置选择合适的靶向药可以为部分患者带来临床获益，比如案例中这位患者，通过奥希替尼和阿法替尼治疗使病情稳定了总共13.8个月，不过奥希替尼和阿法替尼治疗这位患者的疗效还不够显著，只能是使疾病稳定，有没有办法提高疗效？

（四）EGFR小分子靶向药联合单克隆抗体药物可增强疗效。目前国内已经上市的EGFR单克隆抗体药物有西妥昔单抗（商品名爱必妥），尼妥珠单抗（商品名泰欣生），国外还有一种单克隆抗体药物是耐昔妥珠单抗。

临床前研究显示EGFR单抗隆抗体可以增强EGFR小分子靶向药对EGFR20号外显子插入突变的抑制力度。临床上也有一些个案报道和小样本研究。

一项I期临床研究中有1例D770delinsGY

突变的患者，从这个突变我们知道厄洛替尼是无效的，但是这例患者接受厄洛替尼联合西妥昔单抗治疗却有效，无进展生存期竟达3.5年。

芬兰一项研究尝试将阿法替尼联合西妥昔单抗方案用于 4 例临床患者，发现 3 例部分缓解，中位无进展生存期5.4个月。临床初步显示阿法替尼联合西妥昔单抗有效率较高，但毒性相对较大，2 例患者因毒性而减量。

我国中山大学肿瘤防治中心一例化疗耐药的患者，突变类型是A767_S768ins SVD，大家还记不记得这个突变类型？这跟上文讲的吉林大学第一附属医院那位女性患者奥希替尼耐药后检测出的突变类型是一样的，这说明奥希替尼很可能抑制不住这个突变类型。中山大学肿瘤防治中心的方文峰教授给予该患者奥希替尼 80 mg/每天+ 西妥昔单抗 400 mg 每两周一次的治疗，最初两个月患者的肿瘤只有轻微缩小，但症状有改善，安全性可耐受，不良反应主要是皮疹。

此后奥希替尼增量为 160 mg/每天，患者没有明显不适。联合治疗 5 个月后，肿瘤明显缩小，疗效评价为部分缓解，无进展生存期超过9个月。

ASCO 2019年大会报道美国的一项临床研究4例EGFR20号外显子插入突变患者接受奥希替尼联合耐昔妥珠单抗治疗，奥希替尼剂量为80毫克，每天口服一次；耐昔妥珠单抗剂量为800毫克，第1、第8天静脉滴注，每21天为一个治疗周期。联合治疗主要严重不良反应是皮疹，此外肺炎和淋巴细胞减少也要注意。结果4例患者有2例部分缓解，中位无进展生存期5.3个月。

简单小结市面现有靶向药治疗EGFR20号外显子插入突变的要领：选靶向药要看突变位点，增效可以尝试联合单抗。