本文作者 吴德沛 苏州大学附属第一医院
导语
急性淋巴细胞白血病（ALL）主要累及儿童、青少年及年轻人群，社会危害较大，总体预后不佳。近年来，免疫治疗领域在ALL的诊疗中获得了一系列突破，显著改善了该类患者的疗效。
双特异性抗体
CD19是最常用的免疫治疗靶抗原之一。Blinatumomab是一种CD19/CD3双特异性抗体，可靶向B淋巴细胞表面的CD19抗原，特异性的结合T细胞表面的CD3抗原，进而激活T细胞发挥杀伤作用。作为首个T细胞连接系统双特异性抗体，2014年12月首先被美国FDA批准其用于治疗复发难治（R/R） Ph- B-ALL。随后在2018年3月，FDA宣布加速批准其扩大适应症的申请，用于治疗在缓解期仍有MRD阳性的儿童和成人B-ALL患者，这是美国FDA首次批准用于治疗MRD阳性ALL患者的药物。2019年，Bilinatumomab的研究又获得了如下进展：
Blinatumomab联合TKI一线治疗Ph+ B-ALL患者首战告捷
Ph+ B-ALL患者肿瘤细胞表面同样表达CD19抗原。近期一项Ⅱ期单臂研究显示，与标准治疗组的历史数据相比，Blinatumomab组获得更好的CR/CRi及OS [1]，验证了前期的观察数据[2]。
Blinatumomab能否作为Ph+ B-ALL患者的一线治疗选择呢？近期一小样本研究报道Blinatumomab联合TKI作为Ph+ ALL患者的巩固治疗安全有效，并可使患者达到或者维持CMR[3]。2019年的EHA和ASH会议上，均报道了首个基于靶向治疗联合免疫治疗的一线方案的疗效 [4]。该方案采用二代TKI达沙替尼联合Blinatumomab以取代传统化疗，最新更新的结果显示：共63例患者入组，中位年龄54.5（24.1-84.7）岁，中位随访时间10个月，1例患者在诱导治疗期间死亡，诱导结束时，29.3%的患者获得了CMR。在Blinatumomab第2周期结束时，56.3%的患者获得CMR，第3、第4周期后又进一步增至65.7%和80%。在MRD升高的15名患者中进行了ABL1突变分析：8例为WT，7例检测到突变（6例T315I和1例E255K）。除了1名患者的突变发生在Blinatumomab治疗之后以外，其他所有突变都发生在Blinatumomab治疗之前，且突变经Blinatumomab治疗后均转阴。这证实了blinatumomab在ABL1突变病例中的疗效。最终5例患者出现复发。12个月OS和DFS分别为94.2%和87.8%。
Blinatumomab有望成为首次复发中高危儿童和AYA患者B-ALL的优选治疗方案
复发一直是儿童及AYA中高危B-ALL患者治疗中常见而棘手的问题。2019年ASH会议上报告了一项关于Blinatumomab对比常规化疗作为儿童和AYAs患者B-ALL首次复发再诱导后治疗的Ⅲ期随机对照研究[5]。该研究共纳入208例1-30岁首次复发的中高危B-ALL患者，接受再诱导治疗后分两组，分别接受两周期化疗和2周期4周的Blinatumomab单药治疗，后续两组均桥接HCT。结果显示，患者中位随访时间为1.4年，化疗组和Blinatumomab单药治疗组的2年DFS分别为41.0±6.2%、59.3±5.4%（p=0.05），2年OS分别为59.2±6.0%、79.4±4.5%（p=0.005），提示Blinatumomab可改善该类患者的DFS（图1A）及OS（图1B）。另外在该类患者中，Blinatumomab组与化疗组相比，毒副作用较低，MRD转阴率及可移植率更高。
图1A 图1B
抗体药物偶联物
奥英妥珠单克隆抗体（InO）是一种CD22抗体-药物偶联物，由靶向CD22的单克隆抗体inotuzumab与细胞毒制剂卡奇霉素偶联而成。CD22表达于几乎所有B淋巴细胞表面。InO通过靶向结合B淋巴细胞表面的CD22抗原后内化入细胞内，进而释放其偶联的细胞毒制剂卡奇霉素，达到杀伤B淋巴细胞的目的。基于其可靠的疗效和良好的耐受性[6]，2017年EMA和FDA分别批准InO单药治疗复发难治CD22+ B-ALL成人患者[7]。近期发表的Ⅲ期INO-VATE研究的最终报告显示，InO单药组与标准化疗组相比，可显著提高R/R ALL患者CR/CRi并改善患者长期生存情况，但值得注意的是，多个研究发现InO可能升高VOD发生率[8, 9,10]。近来关于InO联合其他药物治疗B-ALL的研究也正在开展，并在刚过去的61届ASH会议上获得广泛关注。会上公布了Ⅰ 期SWOG 1312研究的最终结果[11]以及更新了初治Ph- 老年ALL患者中减低强度Hyper-CVD化疗联合InO联用/不联用Blinatumomab疗效的Ⅱ期研究数据[12]。
InO联合治疗R/R B-ALL患者
SWOG1312研究[11]旨在评估InO联合CVP化疗的安全性以及确定治疗R/R CD22+ 急性白血病患者时InO的最大耐受剂量（MTD），剂量递增采用标准3+3方法，具体剂量见表1。共入组的50例患者中有48例B-ALL患者纳入分析，患者中位年龄为43（20-79）岁，多数为难治或多次复发患者。结果显示：最大耐受剂量（MTD）为DL5；在以MTD治疗的23例可评估患者中，CR/CRi为61%，DL1和DL2治疗的CR/CRi率分别为60%和50%；所有患者的中位OS为7.7个月， MTD治疗患者的中位OS为10.9个月；然而，随访期间出现3例（7%）VOD，均发生于第二次移植后（n=2）和/或DL5（n=2）。该研究最终结果提示：InO/CVP联合疗法的耐受性相对较好、有效率高、毒性低，但应注意VOD发生随着InO剂量增加而增大的风险，另外，本研究纳入的患者中位年龄较大，提示该联合疗法可能成为老年患者的选择之一。
表1 注射剂量
InO联合治疗老年初治B-ALL患者
2018年MD安德森肿瘤中心的一项Ⅱ期临床研究结果明确InO联用低强度化疗对于老年初治Ph- B-ALL患者安全有效，可作为一线治疗选择[13]。更新数据显示，该研究在InO联用减低强度Hyper-CVD化疗后，使用4周期Blinatumomab，随后用POMP化疗维持12周期，在此期间，每隔3个POMP化疗周期，使用1周期Blinatumomab。结果显示：64例患者入组，中位年龄68（60-81）岁，30和60天死亡率分别为0%和3%；中位随访时间37个月，53%患者存活，47%患者CR且MRD-；3年持续缓解率及OS率分别为76%和54%（图2A），按照年龄段进行亚组分析，3年持续缓解率分别为69%（60-69岁）和87%（70岁及以上），3年OS率分别为63%（60-69岁）和42%（70岁及以上）(图2B)；VOD发生率为9%，联用及不联用Blinatumomab组无显著性差异[12]。
图2A 图2B
嵌合抗原受体（CAR）T细胞免疫疗法
Emily的传奇已进入第八个年头且仍在继续，鼓舞着许多患者和研究者们。如今，CAR-T制备技术已发展至第四代，各代CAR-T特点见图3，临床上二代CAR-T产品仍为主流。目前，已有两款CAR-T产品于2017年由美国FDA批准上市，分别为Tisagenlecleucel和Axicabtagene Ciloleucel。B-ALL一直是CAR-T研究的焦点领域。不出所望，2019年ASH会议上CAR-T治疗大放异彩，尤其是有了许多来自中国的声音。
图3
迄今最大宗的CAR-T细胞治疗B-ALL患者报告荣登“ASH Highlights”
既往研究显示，CD19 CAR-T细胞疗法对R/R B-ALL疗效显著，CR率可达80%-90%，但仍对部分患者无效，且CAR-T疗法存在一定的风险，因此，预测其CAR-T治疗反应，早期发现疗效相关危险因素意义重大。河北燕达道培医院报告了254例CAR-T患者的总结数据[14]。单因素及多因素分析数据显示女性、BM原始细胞＞20%、TP53突变阳性、使用CD28共刺激域的CAR-T治疗与未达到CR密切相关；CAR-T治疗后未桥接移植的患者、TP53突变阳性、严重CRS和中枢神经系统毒性与OS和LFS较差密切相关。该研究是世界上迄今为止最大宗的CAR-T总结数据，为患者和临床医生考虑是否行CAR-T治疗及判断预后提供了重要参考依据。
快速解离型CD19 CAR-T
与传统CD19 CAR-T细胞疗法相比，快速解离型CAR-T具有相同的结合率和更快的解离率，避免长期驻留在靶细胞上以避免CAR-T细胞过度活化，有助于减少CRS发生和CAR-T细胞衰竭，从而使其能在保持相似水平疗效的同时，具有更高的安全性。2019年11月5日，快速解离型CD19 CAR-T疗法AUTO1获FDA授予孤儿药资格认定，用于ALL患者治疗。目前正在进行两项I期试验（一项针对儿童ALL，一项针对成人ALL），并预计在2020年上半年计划启动一项关键试验。纳入分析的16例成人R/R B-ALL患者的研究结果显示[15]，100%患者获得成功制备；3例患者发生3级CRS反应且未观察到3级及以上CRS反应；截止至最后随访时间，14例患者体内持续存在CAR-T细胞；1个月时87%的患者获CR且MRD阴性，11个月时DFS为67%，6个月时EFS为68%。
CD19 FasT CAR-T
FasT CAR可使传统制备时间从9-14天缩短至1天，降低了成本并减少了患者治疗等待及住院时间，并且扩增效果更强，从而具有更强的肿瘤细胞杀伤效能。一项评估FasT CAR-T治疗R/R B-ALL患者安全性和可行性分析的Ⅰ 期研究结果显示[16]，共纳入20例患者，中位随访时间92天，100%患者制备成功，中位CAR-T转导效能为35.95%，所有患者在第15和28天达CR/CRi，90%的患者获MRD阴性，所有患者均桥接了HCT，截止至最后随访时间，除1例患者死于移植后感染外，其余19例患者均为CR。证实了其良好的安全性和有效性。
双特异性CAR-T细胞疗法结果喜人
在CD19 CAR-T细胞治疗过程中常观察到肿瘤逃逸现象。CD22为另一重要的ALL细胞表面抗原，可表达于CD19阴性的B-ALL肿瘤细胞表面，尤其在复发患者中常见。因此，研究者们开始尝试用CD19/CD22双特异性CAR-T细胞治疗R/R B-ALL患者。2019年ASH会议上报道了两项CD19/CD22双特异性CAR-T细胞治疗R/R B-ALL患者的Ⅰ 期临床研究[17, 18]，初步结果令人鼓舞。此外，与上述AUTO1同类型的AUTO3于2019年4月获FDA批准孤儿药资格。AUTO3为一种新型快速解离型CD19/CD22双特异性CAR-T疗法，目前正在AMELIA临床研究中被评估用于治疗儿科ALL患者的有效性和安全性，未来在成人ALL患者中有待进一步研究。
总结
近年来，免疫疗法时代的到来为血液肿瘤患者尤其是R/R患者带来了曙光，然而推陈出新的各类免疫疗法存在不同的优点和局限性。因此，我们在为成果欣喜的同时，应该进一步思考，如何优化和为患者个体化选择不同的免疫疗法，进一步制定个体化诊疗策略，这将是我们未来不懈努力的方向。
专家简介
吴德沛主任
主任医师、教授、博士生导师，现任苏州大学附属第一医院血液科主任、国家血液系统疾病临床医学研究中心常务副主任、江苏省血液研究所副所长、苏州大学造血干细胞移植研究所所长。担任全国第十三届政协委员、中华医学会血液学分会主任委员、中国医师协会血液科医师分会副会长、中国造血干细胞捐献者资料库专家委员会副主任委员、中华医学会内科学分会常务委员。
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