腫瘤的免疫治療，顧名思義，即通過人為地調節機體的免疫功能，以達到治療腫瘤的目的的方法。與以往的手術、放療、化療和靶向治療不同，免疫治療所針對的並非腫瘤本身，而是人體的免疫系統——借免疫系統之“刀”，清除腫瘤細胞和組織，“借刀殺瘤”。
免疫治療是攻克癌症的希望，但並非所有患者都能受益於這種治療方式。僅有20%的患者能夠借免疫治療取得滿意的療效，因此如何提高免疫治療的響應率是全球科學家們迫切要解決的問題。近兩年的研究證實，腸道菌群或決定著部分免疫治療的成敗。
“穿透”腫瘤，腸道菌群為免疫大軍助力！
近日，美國德克薩斯大學西南醫學中心和芝加哥大學進行了一項新型合作研究，結果再次證實，通常生活在腸道中的細菌可以向腫瘤所在部位聚集，提高免疫治療的效果。他們發現，如果改變小鼠的腸道菌群，比如使用抗生素將小鼠腸道的菌群殺死，那麼原本對治療有反應的小鼠會變得對治療不再敏感；如果為小鼠補充雙歧桿菌（一種常見於健康小鼠和人類胃腸道的細菌），抗-CD47治療就會對通常對免疫治療無反應的小鼠有效。
在這項研究中，研究者們用以驗證的免疫治療方法是抗-CD47治療。對於免疫治療，相信大家都對PD-1耳熟能詳，那麼抗-CD47是何方神聖呢？小小的腸道細菌又是怎樣協助它清除腫瘤的呢？
讓我們一起來看看這項研究的神奇之處。
Part 1
抗-CD47治療——抓出藏匿在你身體裡的“反賊”
抗-CD47治療又稱CD47阻斷療法，是一種比較前沿的癌症治療新技術。
CD47蛋白是一類存在於正常細胞表面的蛋白，通常被視為一個“不要吃我”的信號，避免被免疫系統的巨噬細胞（一種白細胞）誤吞掉。當細胞老化或病變時，細胞表面的CD47數量會逐漸減少，免疫細胞就能識別並處理掉這些細胞。
而癌細胞非常狡猾，他正是利用了CD47這種特異功能，逃避免疫系統追殺，許多癌細胞的表面，CD47的表達水平很高。它們將自己偽裝成正常的細胞，向免疫細胞傳遞著正常細胞才會傳遞的“不要吃我”的信號，以此逃避免疫細胞的“制裁”。因此，抑制這種蛋白質可以使人體的免疫系統重新攻擊和破壞腫瘤。
抗-CD47治療通過阻斷這一信號來幫助免疫系統識別到腫瘤的治療方法。近年來，全球各大藥企都在研究抗-CD47藥物，但是一直都沒有成功，其中一部分原因就是有效率不高。
為了查出原因，也為了更好地發掘免疫治療的潛力，研究人員選取了不同渠道的小鼠進行對比試驗。經過一些列的試驗，他們最終將影響試驗結果的變量鎖定在了——腸道菌群。
研究員們發現，腸道細菌會聚集在小鼠的腫瘤部位。這些細菌穿透腫瘤細胞，在腫瘤組織中“定植”，就可以促進抗-CD47藥物在這些部位發揮殺癌效果。
該圖顯示了雙歧桿菌從胃腸道遷移到腫瘤後激活的免疫信號通路。這增強了抗CD47抗體對免疫療法的反應。
進一步的研究結果顯示，這些細菌很可能是通過激活一種叫做刺激干擾素基因（STING）通路的免疫信號通路來達成這一效果的。
Part 2
STING通路——喚醒“戰士”們的“衝鋒號”
研究人員發現刺激STING通路後可明顯增強機體抗腫瘤的免疫能力。這一途徑的激活可以導致免疫信號分子和免疫細胞的激活，誘導細胞因子生成、活化靶向腫瘤的T細胞。而某些特定種群的腸道細菌能夠通過定植於腫瘤部位來激活人體的STING通路，就像是在黑暗中燒起了一支火把，立刻便讓免疫細胞發現了這些狡猾的腫瘤細胞們。與抗CD47治療聯用時，這些活化的免疫細胞可以攻擊和消滅腫瘤。通過STING活化的免疫系統也會提高腫瘤細胞對放療的敏感性。
如果把腸道細菌比作火把，那麼具有殺傷腫瘤功能的免疫細胞就是戰士，STING通路是培養戰士的渠道，干擾素是戰士手中的武器。在與腫瘤的戰鬥裡，不管是缺少了武器還是沒法培養戰士，或者戰士們看不清敵人的位置，都很可能會導致這場戰鬥失敗。這些環節缺一不可。
Part 3
萬事俱備，只欠東風
對於腸道菌群與免疫治療關係的發現為研究者們開闢了一條全新的道路，
這一發現很可能揭示了一些患者對於免疫治療不敏感的原因。目前研究人員所使用的細菌僅為雙歧桿菌，未來還會嘗試著進行更多細菌的相關研究，以期進一步增強免疫治療的效果。
我們期待這一研究結果能早日實現臨床轉化，以切實地造福更多癌症患者。
腸道菌群——決定免疫治療成敗的“隱形”因素
“腸道菌群”指寄生於人體腸道內的正常微生物。它們的種類之豐富遠遠超過你的你的想象——大約有500至1000種之多，總數在百萬億以上。如此龐大的細菌種群影響著人體腸道的內環境。
近些年來，科學家發現了腸道菌群與腫瘤之間的緊密聯繫，比如《Science》及《Nature》雜誌報道多篇驚人的醫學發現，研究人員通過對接受過PD-1抑制劑治療的不同癌症類型的患者進行大規模分析，證明了腸道微生物在免疫治療中確實起著決定性作用。
市售益生菌很普遍，並被認為有益於腸道和整體健康。但是，在2018年SITC上提出的另一項研究結果指出，只有“合理的益生菌”，這種益生菌由合理製造的活菌團組成，可以在治療前安全服用，才可以保證患者達到預期的應答水平。因此市面上出售的益生菌對癌症患者來說有效性並不能保證。目前，美國已有專門針對癌症患者的口服益生菌MRx0518正在進行臨床試驗，評估聯合PD-1治療是否能獲得更好的治療效果，詳情可致電全球腫瘤醫生網醫學部諮詢。
未來調整腸道微生物組來提高療效是熱門研究方向之一，但關於益生菌的爭議無疑仍將繼續，年初《美國醫學會雜誌（JAMA）》和《柳葉刀》子刊也分別發表社論探討，個體化的益生菌群可能是未來的治療策略。希望越來越多依靠調節患者自身免疫功能擊敗癌症的大門被打開，讓患者有更多更好的治療選擇和預後。
閱讀更多 全球腫瘤醫生網 的文章
