有效針對新冠肺炎的“炎症風暴”——Omega-3多不飽和脂肪酸

作者 中南大學湘雅醫學院 林韶輝

一、新冠肺炎專家說

1. 武漢金銀潭醫院：上海中山醫院重症醫學科副主任鐘鳴醫生（2020年1月24到達武漢），2020年2月3日，南方人物週刊對鍾醫生進行獨家專訪，提到救治初期，所面臨的困難之中，有的新冠患者後期可能突然啟動了一個“炎症風暴”，這種炎症風暴導致了各個器官的功能衰竭，一旦進入這個狀態，我們的治療很難把它拉回來。

2. 武漢大學中南醫院：《美國醫學會雜誌》2月7日在線發佈了武漢大學中南醫院重症監護室（ICU）主任彭志勇博士領銜的一項回顧性分析，研究團隊認為，新冠肺炎致死的三大主要機制：

中性粒細胞增多，與細胞因子風暴有關；

D-二聚體升高反映凝血激活，提示持續的炎症反應；

血尿素升高提示急性腎損傷，這是感染、休克和缺氧的綜合結果。

3. 種種跡象表明，這些重症患者中發生了不可逆轉的“炎症風暴”。而一旦患者發生“炎症風暴”，糖皮質激素是對抗炎症風暴的武器之一

二、“炎症風暴”與Omega-3多不飽和脂肪酸

1. 炎症反應的發生：免疫應激保護

過度炎症反應是ICU患者常見併發症的主要誘因。促炎反應與抗炎反應的平衡狀態，對機體全身性免疫反應發生與否發揮重大作用[1]。應激狀態下，炎性細胞如巨噬細胞、單核細胞、成纖維細胞和內皮細胞活化，釋放促炎性細胞因子、血栓素A2、白三烯、血小板活化因子及氧自由基等炎症介質[2]。炎性細胞因子和炎性介質一方面殺傷局部細胞和組織，另一方面刺激組織修復癒合。炎症反應是一把“雙刃劍”，需要抗炎介質與促炎介質在不同的環節上相互作用、相互拮抗，形成複雜的炎症調控網絡[3]。

2. 炎症反應的失控：過度炎症反應（抗炎-促炎代謝失衡）會導致全身性炎症反應綜合徵

如果抗炎性介質分泌和釋放不足，炎症反應誘因持續強化，超出身體的代償能力，導致促炎性反應調節失控，促炎-抗炎平衡失衡[4]，促炎介質占主導地位[5]，從而出現過度炎症反應。大量促炎介質突破了局部的自限制作用，滲入血漿分佈到身體其它部位。重要臟器的上皮細胞和血管內皮細胞，可識別受損組織的炎症信號, 啟動內源性報警信號相關的免疫反應, 進而引發全身性炎症反應，最終導致全身多個器官出現功能性障礙，如急性肺損傷、多器官功能障礙綜合症，甚至功能衰竭[6-8]。

3. Omega-3 PUFA對抗炎症反應的作用機制

3.1 炎症與脂肪酸代謝的關係

脂肪酸的代謝衍生物參與細胞代謝調控，和炎症過程密不可分，圖1顯示的是不同脂肪酸的代謝途徑。

花生四烯酸（AA）是一種Omega 6 PUFA，代謝產生花生酸類（eicosanoids），花生四烯酸類脂質經一系列酶催化，產生促炎症調節作用的前列腺素（PGE2）和白三烯B4等。這些促炎性介質進而可激活中性粒細胞、巨噬細胞，刺激炎症細胞因子TNF-α、IL-1、IL-2、IL-8、干擾素（Interferon, IFN ）等釋放增多。

另一類 PUFA同樣經酶催化產生如消散素（resolvins）和保護素（protectins），刺激中性粒細胞和巨噬細胞等分泌產生抗炎性細胞因子IL-4、IL-10、IL-13等，來減弱炎症反應，調節機體炎症水平[9, 10]。

圖1. 長鏈不飽和脂肪酸代謝示意圖

4. 多種文獻證明，為了減少患者還可能發生爆發性炎症反應，使用高純度的 Omega-3 PUFA製劑，可以減低炎症風暴的發生風險。具體表現

4.1 Omega-3 PUFA富集於細胞膜，參與炎症反應調控過程，減少炎性細胞產生促炎性細胞因子；

Omega-3 PUFA富集於細胞膜，提高細胞膜EPA和DHA脂肪酸的比例[11, 12]，影響胞內信號傳導，抑制炎症相關的轉錄因子NF-kappa B的轉錄活性[13, 14]，從而減少促炎性細胞因子TNF-alpha、IL-6 和IL-8等的表達[15]。

4.2 Omega-3 PUFA競爭性抑制花生四烯酸代謝產生的促炎性介質；

花生四烯酸類脂質經一系列酶催化產生促炎症調節作用的前列腺素（PGE2）和白三烯B4等。這些促炎性介質進而可激活中性粒細胞、巨噬細胞，刺激炎症細胞因子TNF-α、IL-1、IL-2、IL-8和干擾素（Interferon, IFN）等釋放增多。Omega-3和Omega-6兩類 PUFA競爭相同的脂肪酸代謝酶（Elovl5和FADS2）系統[16-18]，從而干擾促炎性介質的生成。

4.3 Omega-3 PUFA代謝生成具有消炎、止痛等生理活性的衍生物；

EPA和DHA經代謝產生消散素（Resolvins）和保護素（Protections）。實驗研究證實，消散素和保護素在關節炎[19]、結腸炎[20]、哮喘[21, 22]等多種炎性疾病中發揮重要的抗炎作用[23, 24] 。例如，resolvin E1，resolvin D1和protectin D1能抑制浸潤性中性粒細胞的細胞遷移，從而減輕局部炎症[24]。此外，resolvin D1和protectin D1還能抑制TNF-α and IL-1β的產生，從而減弱炎症反應[25, 26]。

因此，Omega-3 PUFA能在各個層面調節炎症反應，緩解全身性炎症反應綜合徵的發生，從而為重症疾患病人帶來臨床獲益。

5. Omega-3 PUFA緩解炎症的具體臨床獲益

5.1 C反應蛋白等炎症指標顯著下降，血紅蛋白和白細胞、血小板等細胞類群總量顯著上升。

德國漢諾威醫院一項面向重症創傷病人的前瞻性、隨機、雙盲、對照試驗[27] 證實，ICU監護期間開始使用含大約4克Omega-3 PUFA的營養液，可以顯著降低患者的CRP水平。另一項針對膿血癥兒童的前瞻性，隨機，雙盲，對照試驗[28]發現，補充Omega-3 PUFA顯著降低患者CRP、ESR、IL-6和白蛋白等炎性指標的含量，還能明顯增加血紅蛋白含量和白細胞、血小板等細胞類群的細胞數量，從而縮短患者的ICU監護時間。

表1. ICU患者使用Omega-3 PUFA帶來的生理指標和臨床指標獲益

5.2 敗血症狀明顯下降，治療用抗生素使用時間縮短，全身炎症反應綜合徵減少，器官功能障礙後遺症發生率減少，死亡率下降；

美國田納西大學附屬醫院和西班牙多所醫院的臨床研究表明，對於重症創傷患者和膿毒症患者等ICU患者，每天1~3克Omega-3 PUFA營養液可以有效降低菌血症、敗血症併發症發生（下降14%[29]~35%[30]），明顯降低治療用抗生素使用時間和腹腔內膿腫發生率[30]。而使用更高Omega-3 PUFA含量（4克以上）的營養液後，創傷病人全身炎症反應綜合徵發生人數顯著下降[27]；膿毒症、敗血症患者的器官功能障礙發生率減少達到43%[31]，死亡率顯著下降13.1%[29]~19.4%[31]。

表2. 創傷患者和敗血症患者使用Omega-3 PUFA的臨床獲益

5.3 改善氧合狀態，減少呼吸機使用，縮短ICU監護時間；

如表3所示，不同疾患類型的ICU患者補充Omega-3 PUFA，均能起到儘早脫離機械呼吸，縮短ICU監護時間的臨床效果。

表3. 不同疾患類型的ICU患者補充Omega-3 PUFA對呼吸機使用時間和ICU監護時間的影響

6. 推薦急性炎症患者使用Omega-3 PUFA的特點

6.1 補充劑量和時間充分，保證對抗炎症的。

6.2 生物利用度高，保證體內有效富集。

6.3 添加中鏈甘油三酯（MCTs），促進Omega-3 PUFA快速細胞富集，為重症患者的症狀緩解贏得時間。添加MCT的Omega-3脂肪乳的體內富集時間更短（術後第六天即檢測到病患血清磷脂和紅細胞細胞膜中的EPA和DHA顯著升高）[35]，激發免疫更強（第六天起外周血細胞釋放的白三烯B5含量已增長約2倍）[36]；

三、總結

炎症反應的發展和體內脂肪酸代謝的關係密不可分。Omega-3 PUFA富集於細胞膜，參與炎症反應調控過程，減少炎性細胞產生促炎性細胞因子，競爭性降低炎性介質的生成，調節免疫反應[34, 37]，從而緩解過度炎症反應[38]，有效縮減患者的ICU監護時間，減少全身性炎症反應患者的感染率和死亡率[29, 39-41]。歐洲腸外腸內營養學會和美國腸內腸外營養學會一致推薦，手術患者、危重患者應及早補充Omega-3 PUFA腸內營養液。

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