2 月 29 日，无锡市人民医院肺移植专家陈静瑜教授带领团队，完成全国首例新冠肺炎患者双肺移植手术。患者术后生命体征平稳，移植双肺功能氧合良好，目前已经清醒，可以自主呼吸。
患者已自主呼吸
图源：陈静瑜
次日，浙江大学第一附属医院多学科协作，在之江园区负压手术室完成了首例老年新冠肺移植手术。
一时，是否应该为危重期新冠肺炎患者进行肺移植手术引发热议。
此类手术是否安全？会不会引发二次感染？是否适合大范围推广？类似问题层出不穷，也有相当多的读者对手术提出了质疑。
由此，丁香园有幸邀请到陈忠华教授，从学术和临床的层面为大家解疑答惑。
以下为主要的访谈内容：
丁香园：危重症新冠肺炎患者肺移植和普通肺移植患者有什么区别？
陈忠华：区别在于两个方面：首先，前者具有强烈传染性，需要对医务人员进行超级防护；其次，属于「紧急救援性移植手术」，结果具有高度不确定性：患者可能再感染或死亡。
针对携带乙类传染病的患者，急性期我们不会选择进行移植手术，除非万不得已。
2019 年，浙江大学附属第二医院有一例因 H1N1 病毒引起的流感导致肺炎，引起肺纤维化的患者。在 ECMO 的支持下， 45 天后做了双肺移植手术，据报道预后良好。这是国内乙类流行性传染病导致肺功能不可逆的损伤后，进行肺移植的一个典型案例。该案例在国际期刊上已有报道。众所周知这个病传染性、危害性相对比较弱，也有相应对的防治疫苗和药物。
国际上也另外有 3 例 H1N1 相关肺移植报道，分别来自美国、加拿大和英国，但都是在移植后才发现的。1 例是 H1N1 感染的接受者；2 例是 H1N1 感染的供者，其中 1 例肺移植后死亡。以上 3 例均为非刻意而为。研究者认为，如果事先知道，按照相关指南，肯定不会实施手术。
对于普通患者来说，由弥漫性器质性病变导致的肺源性呼吸功能衰竭，如晚期慢阻肺、肺纤维化、囊性纤维化、或伴有肺动脉高压等肺部疾病，长期依赖呼吸机或 ECMO 支持者，理论上都是肺移植的适应症。
这里需要强调，呼吸机和 ECMO 功能及作用原理有所不同。
呼吸机是人工辅助呼吸的重要设备，分为无创呼吸机和有创呼吸机。
无创呼吸机通过口鼻面罩通气，利用脉冲正压将氧气灌入肺部。无创呼吸机设备较简便，不易发生继发性肺损伤或肺部感染，但给氧的效率较低，长期使用会使皮肤压迫受损，部分病人不易耐受。
有创呼吸机是通过建立人工通气道（经鼻、口、气管插管或气管切开）将氧气正压灌入气道的器械通气。在临床上普遍使用。它的缺点在于，插管病人要用镇定剂。如果细小支气管或肺泡被堵塞，丧失气体交换功能，那么有创呼吸机就存在无效通气的情况。因为氧气无法进入肺泡弥散到血液中去，同样二氧化碳也无法排出到体外。
目前在危重症新冠肺炎患者的治疗中，就存在这种无效通气的情况。普通呼吸机无能为力。
有创呼吸机的使用
图源：图虫创意
从一线医生临床观察和最近通过尸体解剖、尸体病理穿刺、手术中切除获得的肺标本来看，肺部切面可见大量粘稠分泌物，并可见感染导致的纤维索样分泌物（fibromyxoid exudates）在微小气道中潴留，进而影响通气、换气功能。同时在肺泡内有玻璃样膜形成（hyaline membrane formation），进一步严重阻碍气体与血液间进行的氧 - 二氧化碳交换。危重者可出现肺间质纤维化和肺实变。这些重要发现已经刊登在国内外的专业期刊上。
到目前为止，可以检索到的病理文献有三篇，两篇英文，一篇中文，共 11 个案例，病例数十分有限，而且各处在病程的不阶段。结果也会有所不同。
很多终末期的危重患者在这种情况下使用呼吸机没有效果。中国疾控中心等最近公开发表的一份大宗案例报告显示，确诊案例病死率为 2.3%（1023/44672），而危重症状病死率高达 49%（1023/2087）。
对肺功能完全丧失者，使用新一代的救援机器 ECMO（体外膜肺氧合）效果会较好。 它有膜肺和血流泵两个关键结构，可以将血液引出，静脉血中大量的二氧化碳通过膜肺弥散出来，进行氧气交换后，再将血液送回体内。ECMO 可以解决肺部损伤导致的换气功能障碍，也能帮助减轻心脏负荷过重。
ECMO 也可以通过产生脉冲动脉压力，实现人工心肺合并的功能。对重症患者进行长时间，甚至数月的心肺支持，让心、肺同时都得到适当的休息和恢复。
因此， ECMO 在一线逐渐普及。
工作中的 ECMO
图源：站酷海洛
丁香园：如您所说的，一线针对危重症新冠肺炎患者越来越多地通过 ECMO 进行支持治疗，如果不进行肺移植，这些患者的治疗效果如何？
陈忠华：危重症新冠患者上了 ECMO 之后，预后也不是都很好。但目前没有正式临床报告，总结 ECMO 的使用效果。有多少患者使用了 ECMO？有多少患者脱机并恢复？我们需要等待新的临床资料。据不完全统计，大约有 400 多台 ECMO 在武汉投入了使用。
丁香园：主导首例新冠肺移植手术的陈静瑜医生认为，新冠肺炎病例接受肺移植手术需要满足三个条件：一是患者经呼吸机+ ECMO 维持，双肺呼吸衰竭不可逆；二是核酸检测连续多次呈阴性；三是其他脏器功能基本正常，全身状况能够承受肺移植手术。您如何理解这三种条件？
A：我个人认为，新冠肺移植手术必须定义为「高选择」、「高防护」手术。
「高选择」是指适应症，对适合手术的患者必须进行「非常、非常」严格的筛选，符合以下所有条件之后才能考虑手术。我个人总结成六个必备的基本条件，缺一不可：
第一，患者双肺已确诊存在弥漫性、不可逆性的损毁。
这是医学上比较容易界定的、客观、科学标准。通过临床经验 + CT + 经纤支镜多点穿刺取材肺活检，就可以判断肺部是否存在不可逆损伤，即：肺弥漫性纤维化和实变。
必须强调，纤支镜探入深度有限，不一定能获取到损伤肺组织样本；经皮肺穿刺可以比较容易取到肺泡组织，但可以引起气胸；必要时可用胸腔镜直视下取材（观察 + 取材 + 创面处理）。
另外，我们也可以通过继发性右心功能不全推测肺部实变的严重程度。当然，有条件时，也可以直接测量肺动脉压。右心功能不全和肺动脉高压可以是肺部纤维化的表现，但是我们不能依据这些反推肺部是否发生纤维化，更不能反推纤维化是否可逆。
进行肺部不可逆损毁的检测是开展肺移植非常重要的前提。但是很遗憾，目前这么多危重症新冠患者都没有机会进行相关检测。因为毕竟还不是个成熟的常规医疗方案。肺移植技术成熟了，但适应症并没有成熟，手术时机也很盲然、很尴尬。这就要讨论标准二：
第二，ECMO 不能停机。
如果肺部存在不可逆损伤，那么患者肯定在用呼吸机和/或 ECMO 进行维持。
这时，我们需要对 ECMO 的使用情况进行评估：用了多长时间，是否有病毒血症及复合性感染等并发症。患者可能同时使用抗病毒、抗细菌、抗真菌等多种抗生素，甚至耐药。患者能够支撑多久？是个关键问题。
对 ECMO 的使用评估涉及到很多的问题：肺移植手术应该在急性期还是恢复期做？为什么不能晚一点做？是否可以等患者新冠病毒感染彻底控制住、确认不再复发后，再去评估是否要进行肺移植？国内外的专家都在密切关注，大众媒体也在围观、发问。最关键的挑战来自于一线专家：「正确使用 ECMO，可以争取到 3 个月的评估观察期」。
但实际上，通过目前病死率我们可以看出，很多患者用了 ECMO也没能起死回生。前面提到，危重症患者病死率高达 49%。因此，如果情况恶化，是否应该及时考虑采取肺移植手术，作为「最后的救赎」。对此我们应该持有开放的态度。
第三，病毒检查持续阴性。
PCR 核酸检查阴性是关键。有研究表明，在临床确诊的案例中，核酸阳性率查出率不到 50%。临床症状典型 + CT 影像典型，但核酸反复检查都是阴性的患者很多。也就是说，目前核酸检测假阴性率很高。
检查阴性，不能排除阳性，这是一个常识。因为任何一个试剂都会同时存在不同程度的假阳性、假阴性问题，也就是敏感度和特异性差异。
目前进行的新冠肺移植手术中，专家们对两个切除肺做了非常标准的病理学研究和报道。有团队发现手术前患者核酸检测阴性，但切下来的组织标本呈现弱阳性。
这样看来，核酸阴性只能告诉我们患者的病毒载量较低，或一时没有出现在可以检测到的部位。
当地时间 2 月 27 日，钟南山院士团队领衔的回顾性案例研究成果发表在医学预印本平台 Medrxiv 上，该研究针对全国共计 1590 例新冠肺炎患者进行分析评估。论文指出了新冠病毒通过消化道传播的证据（在粪便、胃肠道破损粘膜、出血处分离出病毒）。
上述论文截图
所以，核酸阴性是一种有风险的说法。医生可能因此放松警惕，认为患者没有了感染，从而降低手术防护级别。
结论很简单：在此借用一下「穷尽一切手段」的概念，我们在做出决定之前，必须对血、痰、尿、粪、引流物、多份活检肺组织进行病毒定性、定量检测。确保病毒阴性，尤其是无病毒血症。
国际器官移植学会感染学分会 2 月 18 日《COVID-19 移植指南（第二版）》指出：有研究提示，确诊病例中，有 15% 的感染者血中检出病毒 RNA。因此，建议疫区暂时停止捐献和移植。
我们必须出具充足的证据和理由，这样才能争取国际同行专家的认可和支持。
第四，无基础疾病。
如心脏病、高血压、糖尿病、慢性脑部疾病，等。
第五，脑、心、肝、肾四大器官的功能评估良好。
这器官会直接影响到手术的成败，也会影响到患者术后的用药和康复。
无锡的这位患者术前评估严谨，经历 5 个多小时的手术，目前已完全脱机，自主呼吸，生命体征维持比较好。
第六，年龄。
患者越年轻，手术成功的可能性越高，预后越好。年龄上 - 下限，应参照已有指南。
说完「高选择」，我们来谈谈「高防护」。
这涉及到肺移植禁忌症的问题，即在什么情况下不能做肺移植手术。
按照国家传染病的分类，新型冠状病毒肺炎被列为乙类传染病，按照甲类传染病防控。
防护级别如此之高的传染病，是否本身就算得上是肺移植手术的绝对禁忌症，尤其是急性期？
这应该由国家疾控部门集合整个医学界，包括流行性传染病专家、病毒专家、免疫学专家、ICU 专家呼吸科专家等，来定义，而非我们移植医生团体能够独立决定。
同时，移植手术是复杂而庞大的医疗活动，如何保护一线的医生、护士、辅助医技、清洁人员的安全，是更为关键的关键。可以想象，手术操作、长时间 ICU 守护有创面的患者、在负压仓内一呆一天、处理患者医疗操作、处理医疗垃圾及病人排泄物等问题，都不容小觑。
目前几个团队术后都安然无恙。如果他们在 14 天后没有出现感染情况，可以说现有的人员防护是有效的。
但是我们无可避免地要讨论的是它的代价。人力资源、物力资源和财力资源，需要综合评估。不过作为一个大的项目，只要医务人员不被感染，钱是第二位要的讨论问题。
陈静瑜肺移植团队在负压病区手术室合影
图源：陈静瑜
丁香园：移植肺再次感染新冠肺炎病毒的风险有多高？
陈忠华：根据理论推测，新冠肺肺移植手术实施越早，术后移植肺再感染的机会就越高，甚至不可避免，除非有针对病毒的特效药。
八十年代，HBeAg 阳性肝炎肝移植复发率几乎是 100%，死亡率很高。CMV 肺炎死亡率也是 100%。在没有效治疗之前做移植，其复发率、死亡率高得令人难以接受。因此，有国际专家一再提醒：历史经验教训不能忘记。
但是新冠肺肺移植现在还没有循证医学证据。只有实际手术之后，我们才有机会观察在「高选择」的前提下，移植肺究竟是否会再次感染、再感染的速度有多快、再感染后的临床表现结局是什么。这些问题我们尚未清楚。
关于新冠肺移植的争议的确很大。毕竟没有先例可循。既然这批医务工作者承载了巨大风险和压力，进行了探索工作，那么我们就权且把它当成一组「临床研究」来观察。这些手术通过了伦理学上的知情同意，有患者或法定监护人勇敢地站出来承受，也有医疗队愿意挑战感染极限。这时，为科学进步做一些拼搏和贡献，也是无可厚非的。
丁香园：在病毒感染期，患者体内是否存在大量病毒？
陈忠华：这个是肯定的。有研究表明，在有些感染细胞内，病毒已经复制成功，但细胞还没有破裂，形成一个个小泡，在电子显微镜下看到一个球形小体，里面有很多小点点，这些叫「包涵体」；此外，组织间还有散在的病毒颗粒。
2019-nCOV 电镜图片
移植手术前，患者的免疫力应该是算好的，不然早早就死掉了。免疫力反应强，也才有全身和肺局部的大量炎性因子释放，但又不足以彻底杀灭病毒。已经证实的炎性因子有 CD3、CD4、 CD8 、CD20 、CD79a 、CD5 、CD38、CK7、collagen IV 等。
移植术后，同种移植肺会受到受者免疫系统的排异反应攻击。因此需要立即使用免疫抑制剂。这时，免疫力再次降低，会不会更有利于新冠肺炎的复发？这个问题有待临床观察，也欢迎免疫学家和器官移植专家来参与研究和讨论。
丁香园：新冠肺炎目前的药物治疗对肺移植有影响吗？
陈忠华：针对新冠肺炎目前还没有经过循证医学论证的有效药物，这是我们在急性期不能采取这样重大的医疗措施的最重要理由。
如果新冠肺炎（SARS-CoV-2）像艾滋病（HIV）、甲流（H1N1）、和丙肝（HCV）等传染病一样，有相应的防御和治疗措施，在进行肺移植之后就可以针对 SARS-Cov-2 进行抗病毒治疗。这样的话，为高选择患者做肺移植手术就是一件无须争议的事了。
比如，以前 HIV、HCV 阳性者是不能捐献器官的。但近年来，由于有了新的、有效的阻断和治疗药物，在美国已经逐步放开，可以成「有限风险捐献者」或「增加风险捐献者」（Increased Risk Donor, IRD）。
如果没有特效药，「紧急救援性肺移植」永远都会受到这样那样的质疑，仅仅只能停留在「高选择，高防护」性的临床科研项目的水平上。
医生在手术室
丁香园：如果这两例新冠肺移植最后成功了，是否能够推广？
陈忠华：WHO 组织对一项新的医疗措施/方案是否能够推广，有三条原则：安全性、有效性和卫生经济学法则。
关于安全性和有效性原则，我们还需要耐心等待患者术后恢复和医务人员无感染来验证。
关于卫生经济学原则，必须多了解一点，它不只是简单地算个经济账，而是个综合性的考虑。
这个原则强调治疗方案的简单化。如果方案越简单，就越容易推广。显然，就「高防护」一条，新冠肺移植就不是一个简单的手术——特制手术衣、负压手术室、单人特护 ICU 等，手术完成后挑战才真正开始。整个医疗过程极其复杂，看看武汉救援舱内的情况就明白了，我个人认为没有多大的推广的空间。
如果一定要说个明白，那
我权且把这种治疗方案定位在「需要投入大量人力、物力、财力，冒着医务人员感染的生命危险，进行的极个别案例的临床探索」这个级别。如果这几例肺移植成功，患者核酸转阴，康复出院，居家休息隔离 14 天后可以活动，按常规移植病人随访治疗，那么这个时候也许会有更多的，仍处在危重状下的病人要求手术，我们就要面临选择。
从数据上来看，我国每年大约有 5000 ~ 6000 位捐献者，肺源的利用率低于世界平均水平。我将心、肺、胰腺等定义位「剩余器官」，也就是说，肺源供大于求，但是按照时间轴分散在一年中。就季节性疾病而言，我们在 1 ~ 4 月份，假设把肺源优先用于新冠肺炎患者，这对其他依然在等待肺移植的普通患者是否公平？
非感染性疾病患者可能占用更少的人民卫生资源，存活更长时间。这其中如何平衡，涉及到社会学的问题。但实际上我国肺移植等待名单并没有想象中的那么长。器官短缺在肺脏领域不是问题。
我们可以设想下这样的情况：假如肺源有限，如何通过 COTRS 系统公平分配，就成为一个古老的话题。这里有两个概念值得讨论：
第一个叫做「非不得已不得为之」。如上述所言，我们根据 ECMO 使用情况、CT 结果、病理活检等评估，可以确定患者肺部的确发生了不可逆损伤，满足肺移植的条件。同时又有多余的肺源，不需要和任何人竞争。这种情况下做肺移植手术，无可厚非。
但是我们依然需要反思。新冠肺移植是一项相对成熟的外科技术在一个未知的领域中的应用。肺移植技术本身没有问题，将它用于一个从未尝试过的领域，需要政策的支持。大疫当前，尽量降低死亡率也是大国之责任和担当。是否要将器官暂时拿出来，那怕是改变一点点疫情的现状，这也是宏观政策需要顾及的问题。
第二个是「无伤害原则」，这也是国际同行的标准。陈静瑜教授也说了，目前国家肺源是多出来的，给这位新冠肺炎患者做手术，经过其本人和家属的知情同意，也没有伤害其他患者，医务人员也保护的很好，那无伤害原则也得到满足。
目前，就此项医疗活动评估公共卫生风险还为时过早。毕竟有证据显示：该病毒有无症状带毒、阴性带毒、和 14 天的潜伏期等传播特点。与医务人员密切接触的人员也应纳入观察范畴。
丁香园：您如何看待媒体关于这次手术的报道？
陈忠华：针对这点，我个人认为这个手术本身并不存在任何创新，与陈静瑜教授以往众多的手术相比，除了防护级别、操作难度、精神压力、体力消耗不一样以外，其他基本相同。亮就亮在正好将他用在「全世界举目关注的热点病种」上了。
适不适合大力宣传，可以开放讨论，没有坏处。
要强调的是，手术成功，并不代表「治疗方案的成功」。肺移植叫「治疗方法」，用于新冠肺炎叫「治疗方案」。
一种疾病有多种治疗方法和方案。方法的成功很早就定论了，无须讨论。
我们现在要讨论的是「方案成功与否」的问题：因为真正定义一种治疗法案是否成功，不仅仅要看有几个患移植者相继走出医院，而要看复发率、病死率、长期成活率、长期生存质量是否显著优于 ECMO 一直维持到底的那些对照组；而且医务人员必须是零感染。
很简单，我们只是需要用时间和数据来回答这个问题。谨慎预言，警惕谣言。
丁香园：关于这次手术，您还有其他的评价吗？
陈忠华：开放心态，科学观察，利弊权衡，客观评价，不带色彩。
我对所有无私的探索都报与尊重。成则分享快乐，败则予以宽容。
最后我还想说一个关键的问题，疫情特色问题。目前包括湖北省在内的每个省都成立了疫情防控指挥部，直属中央，垂直管理，对党、对政府、对人民、对医疗负责。
类似手术一定要经过这些机构的知情同意和审批，需要将一线总指挥纳入进来，进行整体宏观调控，防止冒进和一哄而上。这就是我说的「高选择，高防护」的本意。
在武汉，疫情如此严重，有一万多全国来的医护人员背井离乡，支援抗疫。目前还有大量的危重症患者在抢救性治疗之中。如何做到集中精兵强将，动用紧缺的医疗卫生资源做个别案例的肺移植？
有限的公共资源如何科学、合理、公平、透明配置，需要由政府统一决策和安排。显然这个决策已经超越了医学，直接上升到政治与政策层面。器官移植术后需要终生服用免疫抑制剂，因此也会终生面临排斥与其他感染的风险。假设适应症选择不当，一个原本可以恢复的病人做了肺移植，无异坠入无边苦海。我们有责任防范此类事件发生。真正做到「穷尽一切常规治疗手段，非不得已不得为之」。
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