撰寫 | 葛均波 戴宇翔（上海市心血管病研究所復旦大學附屬中山醫院心內科）
轉眼間又是一年，回顧2019年心血管病學領域風雲迭起，無論是藥物治療，還是抗血小板治療策略、血運重建策略，諸多方面均有不同程度的進展。現將2019年心血管病學領域的重要進展進行總結回顧。
血管緊張素受體腦啡肽抑制劑在心力衰竭
血管緊張素受體腦啡肽抑制劑（ARNI）是心力衰竭（心衰）領域近20年來突破性的創新藥物，2019年關於ARNI的多項研究公佈，進一步證實了ARNI沙庫巴曲/纈沙坦在心衰多個亞組治療中的優勢和地位。
1ARNI對射血分數降低的心衰患者心臟結構和功能的改善
2019年歐洲心臟病學會（ESC）年會期間公佈的PROVE-HF研究是一項多中心、開放標籤的單臂組研究。52周隨訪後發現，在接受沙庫巴曲/纈沙坦治療的射血分數降低的心衰（HFrEF）患者中，N末端B型腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平顯著降低，與心臟重構相關的多個指標[左心室射血分數（LVEF）、左心室舒張末期容積指數、左心室收縮末期容積指數、左心房容積指數和舒張早期的峰值速度比值]均取得顯著改善，並首次證實NT-proBNP的降低與心臟重構的改善顯著相關。該研究進一步支持ARNI應作為HFrEF的首選用藥。
2019年ESC年會同期公佈的EVALUATE-HF研究是一項前瞻性、多中心、隨機、雙盲、對照研究，旨在評價ARNI相比依那普利對心臟血管重構和心室-血管偶聯（評價心臟機械做功效率）的療效。12周隨訪結果顯示，ARNI或依那普利均未能改善主動脈阻抗這一主要終點，但相比依那普利，ARNI在左心室舒張末期容積指數、左心室收縮末期容積指數、左心房容積指數和舒張早期的峰值速度比值方面有更為顯著的改善。該研究證實了ARNI對心臟重構改善的早期獲益，提示我們在臨床上積極使用沙庫巴曲/纈沙坦儘早逆轉患者左心室重構的必要性。
2ARNI對急性失代償心衰患者的作用2019年美國心臟病學會（ACC）年會期
間和2019年ESC年會期間公佈的PIONEERHF研究是一項前瞻性、多中心、雙盲、隨機對照研究，旨在評價因急性失代償心衰住院且病情穩定的HFrEF患者中，與接受依那普利相比，住院期間使用ARNI的獲益情況。12周隨訪結果顯示，無論是新診斷心衰還是慢性心衰急性加重患者，院內起始ARNI治療較依那普利可進一步降低NT-proBNP水平，且臨床複合事件（心血管死亡和心衰再住院）發生率更低。
3ARNI在射血分數保留的心衰患者中的療效
射血分數中間值的心衰（HFmrEF，LVEF40%～49%）和射血分數保留的心衰（HFpEF，LVEF＞50%）患者越來越受到重視，儘管眾多研究證實了ARNI沙庫巴曲/纈沙坦在射血分數降低的心衰（HFrEF）和急性失代償心衰患者中的治療作用，它在HFmrEF和HFpEF患者中的作用尚不明確。
2019年ESC年會期間公佈的PARAGONHF研究是一項前瞻性、隨機、雙盲、平行組、陽性對照試驗，納入了4822例年齡≥50歲的HFpEF患者。這些患者存在心衰的症狀和體徵，在過去6個月內LVEF≥45%，美國紐約心臟協會（NYHA）心功能評分為Ⅱ～Ⅳ級，存在結構性心臟病的證據，NT-proBNP水平升高，且正在接受利尿劑治療。研究旨在確定ARNI在HFpEF患者中的療效和安全性，主要終點是心血管死亡和總心衰住院事件的複合事件終點。研究發現，與纈沙坦單藥治療相比，ARNI在主要終點事件方面差異無統計學意義，但ARNI可以降低總心衰住院率，在平均射血分數較低（≤57%）及女性HFpEF患者中使用ARNI可以取得更多的臨床獲益。此外，ARNI對於射血分數中間值心衰患者具有潛在的臨床獲益。
HFmrEF和HFpEF患者具有不同的臨床特徵和病因，臨床異質性很強，儘管PARAGON-HF總體研究結果陰性，但提示我們將來針對不同亞組人群有必要進行特定的隨機對照研究，詳細探討並驗證上述亞組的發現，有助於我們明確哪些患者可以從ARNI治療中獲益。
降糖藥物SGLT-2抑制劑在心力衰竭中的應用
DECLARE-TIMI58研究是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，旨在評估鈉葡萄糖協同轉運蛋白-2（SGLT-2）抑制劑達格列淨對合並心血管危險因素/心血管病的2型糖尿病（T2DM）患者心血管結局的影響。2018年美國心臟協會（AHA）年會上公佈的總體人群研究隨訪4.2年結果顯示，在主要療效終點方面，與安慰劑組相比，達格列淨組顯著降低心衰住院或心血管死亡複合終點風險17%，腎臟事件風險降低47%，不增加低血糖發生率，證實了SGLT-2抑制劑達格列淨在一級預防中的獲益。2019年ACC年會期間公佈的DECLARE-TIMI58亞組分析納入3584例既往有心肌梗死病史的T2DM患者，隨訪5年結果顯示，在標準治療的基礎上，達格列淨顯著降低心肌梗死合併T2DM患者主要不良心血管事件（心衰住院或心血管死亡複合終點）風險達16%，進一步確立了達格列淨在二級預防中的治療地位。基於DECLARE-TIMI58總人群研究的循證證據，2019年ACC/AHA心血管疾病一級預防指南推薦二甲雙胍聯合SGLT-2抑制劑達格列淨為心血管疾病一級預防用藥。
2019年ESC公佈的DAPA-HF研究是一項多中心、平行組、隨機、雙盲研究。該研究第一次在HFrEF患者中評價心衰標準治療的基礎上，加用SGLT-2抑制劑達格列淨並評價臨床獲益。主要終點為從隨機化到首次發生心血管死亡、心衰住院或因心衰緊急就診的時間。中位隨訪18.2個月結果顯示，與心衰標準治療相比，聯合使用SGLT2抑制劑可降低主要終點的相對風險26%，其中全因死亡風險降低17%，心血管死亡風險降低18%，心衰惡化風險降低30%，美國堪薩斯城心肌病患者生存質量表評分也得到顯著改善。另外，DAPA-HF研究中達格列淨的安全性結果與既往研究一致，低血糖發生率、低血容量和腎損傷事件的發生率與安慰劑組相當。
DAPA-HF研究在DECLARE-TIMI58研究亞組分析的基礎上，首次證實無糖尿病的HFrEF患者在規範化治療的基礎上，也可從SGLT-2抑制劑達格列淨的治療中顯著獲益。DAPA-HF研究是繼PARADIGM-HF研究之後，首次證實降低HFrEF患者死亡率的臨床研究，是HFrEF藥物治療的重大進展，具有劃時代的意義，為改善HFrEF患者預後提供了一項新選擇，同時將SGLT-2抑制劑達格列淨的治療作用由糖尿病領域拓展到心衰領域，由一種降糖藥跨界成為一種治療HFrEF的心衰藥物。
1合併2型糖尿病的穩定性冠心病抗血小板策略
已經存在冠心病且合併有T2DM的患者發生心肌梗死、卒中等心腦血管不良事件的風險會顯著升高，血小板相關的血栓形成是導致這些缺血性不良事件的重要原因之一。因此在這類人群中，標準的阿司匹林單藥治療可能是不夠的。
2019年ESC公佈的THEMIS研究是一項隨機、雙盲、對照研究，旨在對比合並T2DM的穩定性冠心病人群在阿司匹林基礎上聯合使用替格瑞洛的有效性。研究的主要有效性終點為心血管死亡、心肌梗死和卒中，主要安全性終點為TIMI大出血事件。中位隨訪39.9個月研究結果顯示，在阿司匹林基礎上，聯合使用替格瑞洛顯著降低主要終點事件風險10%，對於先前曾接受經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的患者，替格瑞洛組顯著降低主要終點事件風險15%，但TIMI大出血均顯著增加，而致死性出血與阿司匹林單藥組相比沒有明顯差異。
該研究提示，對於穩定性冠心病合併T2DM的患者可以從替格瑞洛治療中獲益，但出血風險增加。對於此類患者用藥需進行危險分層，對患者的栓塞風險、出血風險等危險因素進行評價，合理制定抗血小板治療策略。
2新一代藥物支架時代PCI術後抗血小板治療策略和時程
PCI後雙聯抗血小板治療（DAPT）的方案和時程一直存在爭議，新一代P2Y12抑制劑普拉格雷和替格瑞洛相比前代藥物氯吡格雷能產生更強效、更快速且更一致的血小板抑制作用，在高危PCI患者DAPT方案中的地位越來越高；同時，新一代藥物支架時代，較短的DAPT時程亦越來越受到肯定。
2019年ACC公佈的STOPDAPT-2試驗是一項由醫生髮起的開放標籤的前瞻性、多中心、隨機對照試驗，旨在比較成功的鈷鉻合金依維莫司洗脫支架置入術後與標準的12個月DAPT相比，1個月的阿司匹林+P2Y12抑制劑DAPT，隨後氯吡格雷單藥治療至12個月的抗血小板治療策略的療效，主要終點為12個月時心血管死亡、心肌梗死、卒中、明確的支架內血栓形成或TIMI大/小出血的複合終點。該研究表明，支架置入後採用1個月DAPT然後給予氯吡格雷單藥治療的抗血小板方案，與標準DAPT方案相比帶來了缺血和出血事件的淨臨床獲益，出血事件顯著減少，而缺血事件沒有顯著增加。
2019年ACC公佈的SMART-CHOICE是一項開放標籤的前瞻性、多中心、隨機非劣效性研究，旨在比較藥物洗脫支架置入術後與標準的12個月DAPT相比，3個月的阿司匹林+P2Y12抑制劑DAPT，隨後P2Y12抑制劑單藥治療至12個月的抗血小板治療策略的療效。研究的主要終點事件為術後12個月的主要不良心腦血管事件，包括全因死亡、心肌梗死或卒中，出血事件包括出血學術研究聯合會（BARC）2~5型出血，淨不良臨床事件為全因死亡、心肌梗死、卒中及出血的複合終點。結果顯示，3個月DAPT在降低主要不良心腦血管事件方面不劣於標準DAPT方案，但降低了出血風險。
2019年經導管心血管治療大會公佈的TWILIGHT研究是一項國際多中心、前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，旨在評估PCI術後短期（3個月）DAPT後替格瑞洛單抗的安全性和臨床獲益。該研究入選了至少合併一項臨床高危因素和一項血管造影特徵高危因素的藥物洗脫支架植入患者，主要終點設置為12個月內的BARC2、3或5型出血，關鍵次要終點為全因死亡、非致死心肌梗死與非致死卒中的缺血複合終點。研究結果顯示，對於接受PCI的高危患者，與替格瑞洛聯合阿司匹林標準時程相比，3個月DAPT後替格瑞洛單藥治療組的臨床相關出血發生率較低，而死亡、心肌梗死或卒中風險未增加。
DAPT是急性冠狀動脈綜合徵（ACS）患者的標準治療。前期研究表明，普拉格雷和替格瑞洛對於ACS患者的效果優於氯吡格雷，並且兩種藥物均獲得了用於ACS（伴或不伴ST段抬高）患者的Ⅰ類推薦。然而，在計劃接受有創檢查的ACS患者中，目前仍缺乏比較替格瑞洛治療和普拉格雷為基礎的DAPT治療相對優勢的數據。2019年ESC公佈的ISARREACT5研究是一項多中心、隨機、開放性標籤臨床研究，旨在比較ACS住院並計劃進行冠狀動脈造影的患者，接受替格瑞洛或普拉格雷為基礎的DAPT治療策略對患者預後的影響。主要終點為1年時死亡、心肌梗死或卒中的發生率。研究結果顯示，與替格瑞洛為基礎的DAPT相比，普拉格雷組顯著降低了死亡率、心肌梗死或卒中的複合終點發生率，且沒有增加出血風險。
穩定性冠心病的治療策略：藥物治療還是血運重建
在穩定性冠心病患者中，血運重建與最佳藥物治療（OMT）相比是否能帶來額外獲益，一直是長期爭議的話題。OMT時代公佈的隨機臨床試驗，包括COURAGE和BARI-2D均顯示在穩定性冠心病中，與單獨OMT相比，初始策略選擇血運重建＋OMT並不能降低死亡和心肌梗死的發生率。在一段時間內，血運重建治療被認為對穩定性冠心病患者獲益最大的可能就是減少心絞痛發作次數，改善生命質量。但2017年經導管心血管治療大會公佈的ORBITA研究（首次採用假手術方式進行安慰劑對照）結果顯示，血運重建僅在負荷超聲積分方面存在一定效果，而在平板運動時間、加拿大心血管病學會心絞痛分級、心絞痛症狀以及生命質量等方面較OMT並無明顯改善，一時間穩定性冠心病的治療策略爭議更加激烈，儘管中重度缺血的穩定性冠心病患者被普遍認為血運重建可能有相對較大獲益，但缺乏相應的證據。
2019年AHA公佈的ISCHEMIA研究是一項投入、耗資巨大的大型、多中心、隨機研究，旨在評價中重度穩定性缺血性心臟病患者中比較OMT與侵入性治療策略的療效，但結果卻出乎很多人意外。該研究入組5179例患者，在同類研究中規模最大。73%的入組患者在分組前進行了冠狀動脈CT血管造影檢查，以排除致命的左主幹疾病（或嚴重程度相當的疾病）和其他急診症狀如主動脈夾層。入選者被隨機分為兩組，對照組（2591例）僅接受OMT，干預組（2588例）在OMT基礎上進行血運重建治療，中位隨訪時間為3.3年。研究結果顯示，早期血運重建相較於OMT未減少主要複合心血管終點事件（心血管死亡、心肌梗死、心臟驟停復甦、因不穩定性心絞痛或心衰住院），也未降低包括心肌梗死和死亡在內的次要終點發生率。ISCHEMIA研究的生命質量報告採用西雅圖心絞痛問卷（SAQ），主要生命質量終點為SAQ總分，次要生命質量終點為心絞痛頻率和生命質量。結果顯示，血運重建3個月後即可使患者在主要終點SAQ總分方面獲益。穩定的中度至重度冠心病患者中，血運重建可明顯緩解心絞痛，1年時50%的干預組患者無心絞痛，而對照組僅為20%。基線時心絞痛發作較頻繁的患者（每日/每週心絞痛或每月至少1次心絞痛），血運重建對心絞痛的控制及生命質量會帶來持久和顯著的改善；而基線無心絞痛的患者，血運重建對生命質量獲益最小。
ISCHEMIA研究與FAMEⅡ研究得到了截然不同的結果，FAMEⅡ研究顯示，對於穩定性冠心病患者，使用冠脈血流儲備分數指導的PCI治療，與OMT相比，可以改善患者的遠期預後，主要表現在顯著降低對於緊急血運重建的需求。
結合ISCHEMIA研究和既往的數項研究結果，我們可以看到，儘管穩定性冠心病患者中積極的血運重建不能顯著改善生存預後，但是對於症狀發作頻繁、影響生活的穩定性冠心病患者，血運重建有積極意義；藥物治療仍然是穩定性冠心病治療的基石；生理學指導的血運重建可能為穩定性冠心病患者帶來真正受益。
經導管主動脈瓣植入術在低危患者中的應用
早期PARTNER系列研究已證實，在中高危外科主動脈瓣置換術（SAVR）重度主動脈瓣狹窄（AS）患者中，經導管主動脈瓣植入術（TAVR）治療不劣於SAVR，某些患者行TAVR的安全性及有效性甚至高於SAVR組。而隨著十餘年來TAVR技術的發展及器械的改進，極大地降低了TAVR的併發症並且改善了臨床預後。但在SAVR手術低危的重度AS患者中，尚無TAVR治療的相關數據。
2019年ACC公佈的PARTNER3研究結果顯示，與SAVR相比，TAVR顯著降低了主要終點（1年時死亡、卒中和再住院的複合終點）的發生率，30d卒中率、卒中或死亡率、新發心房顫動（房顫）率亦顯著降低。此外，TAVR組患者的平均住院時間較短，30d不良預後結局風險亦較低；主要血管併發症、永久性起搏器植入、中/重度瓣周漏發生率差異無統計學意義。
2019年ACC年會同期公佈的EVOLUT研究結果同樣顯示，對於低危的重度AS患者，自膨脹式TAVR主要終點發生率不劣於SAVR。
基於上述兩項TAVR在低危重度AS患者中應用的臨床研究結果，2019年8月16日，美國食品和藥物管理局將TAVR的適應證擴大至外科手術低危的嚴重AS患者。至此，TAVR的適應證已覆蓋整個風險範圍，包括不適合手術的患者、高危和中危患者以及低危患者。
ST段抬高型心肌梗死合併多支血管病變血運重建策略選擇
2019年ESC公佈的COMPLETE研究為一項多中心、隨機、對照研究，旨在評價ST段抬高型心肌梗死（STEMI）合併多支血管病變患者，完全血運重建與僅處理罪犯病變兩種策略的預後影響，主要終點為心血管死亡或心肌梗死的複合終點，次要終點為心血管死亡、心肌梗死、缺血驅動的血運重建的複合終點。隨訪3年研究結果顯示，與僅處理罪犯血管相比，完全血運重建組主要終點發生率顯著降低，但心血管死亡和全因死亡差異無統計學意義。隨著PRAMI、CvLPRIT、DANAMI-3-PRIMULTI、CAMPARE-ACUTE等研究的發佈，STEMI合併多支血管病變患者的完全血運重建策略的指南推薦級別不斷提升。2017年ESCSTEMI指南已將完全血運重建策略提升至Ⅱa類推薦。COMPLETE研究將為STEMI合併多支血管病變患者的完全血運重建策略再添新證。
心房顫動合併冠心病聯合抗栓策略選擇
2019年ACC公佈的AUGUSTUS是一項大型、前瞻性、多中心的隨機化研究，旨在對比近期發生ACS或接受PCI的房顫患者中阿哌沙班與華法林聯合P2Y12單抗與DAPT治療的安全性。研究的主要終點是嚴重或非嚴重的臨床相關的大出血（ISTH）或臨床相關的非大出血事件，關鍵次要終點是全因死亡及全因住院治療構成的複合終點。研究結果顯示，阿哌沙班+P2Y12抑制劑的雙聯抗栓治療方案主要終點事件發生率和出血風險最低。在前期PIONEERAF-PCI、RE-DUALPCI的基礎上，AUGUSTUS進一步證實了房顫合併ACS/PCI的患者中新型口服抗凝藥+P2Y12受體拮抗劑雙聯抗栓策略的優勢。
移動互聯網時代大數據對於心血管疾病早期診斷的意義
近年來，隨著可穿戴健康設備的迅速流行以及能夠追蹤心率和其他健康數據的新型醫療保健應用程序出現，移動健康大數據將在未來給醫療領域帶來重大變革。2019年ACC年會期間公佈的AppleHeart研究證實，可穿戴健康設備在部分佩戴者中可有效地發現是否存在房顫，幫助對房顫進行早期診斷。該研究將對移動互聯網大數據時代心血管疾病的早期診斷提供了一個全新的方向和思路。
閱讀更多 華醫心誠醫生集團 的文章
