腎癌的病因尚不明確，其發病與遺傳、吸菸、肥胖、高血壓及抗高血壓藥物等有關。吸菸和肥胖是最公認的致腎癌危險因素。
⒈遺傳性因素：大部分腎細胞癌是散發性的，遺傳性腎癌佔腎癌總數的2%～4%，多以常染色體顯性遺傳方式在家族中遺傳，由不同的遺傳基因變異造成，這些基因既包括抑癌基因又包括癌基因。
⒉吸菸：吸菸是腎癌發病因素之一。大量的前瞻性研究觀察了腎癌與吸菸的關係，認為吸菸是中等度危險因素。既往曾有吸菸史的人患腎癌的相對危險度為1.3；而正在吸菸的人患腎癌的相對危險度為1.6。吸菸是目前唯一公認的腎癌環境危險因素。
⒊肥胖：肥胖程度一般用體重指數（body mass index，BMI）來表示，體重指數指數增加，則患腎癌的危險性增加。肥胖增加腎癌風險的具體機制還未明，可能和肥胖增加雄性激素及雌性激素釋放，或者與脂肪細胞釋放的一些細胞因子相關。
⒋高血壓及抗高血壓藥物：一些大型研究顯示高血壓和其相關藥物使用可能是腎癌發病因素之一。高血壓病患者、使用利尿劑特別是噻嗪類利尿藥以及其他抗高血壓藥物的人，患腎癌的危險性會增加1.4～2倍。很難區分到底是高血壓本身還是抗高血壓藥物引起腎癌，因為在所有研究中這兩者往往都是同時存在的。但是若能更好地控制血壓，那麼腎癌的發病風險會下降，因此抗高血壓藥物可能不是發病風險之一。
⒌與終末期腎病長期透析相關的獲得性囊性腎臟疾病（ARCD）：與普通人相比有終末期腎病患者的腎癌發病率更高。長期透析的患者容易患獲得性腎囊腫性疾病，這可能是由於腎組織內的細胞無序增殖的結果。這類患者的腎癌和傳統腎癌有一定區別：發病年齡更年輕，而且男女比更高。在這些腎癌患者中，腫瘤通常是雙側、多發的，組織病理學上呈現乳頭狀結構。因此，對終末期腎病患者應該定期進行B超或增強MRI檢查。對於透析患者，即使腎癌小於4cm，也首選根治性腎切除術。
⒍其他：有證據表明，飲酒、職業暴露於三氯乙烯、石棉、多環芳香烴等物質，以及高雌激素的女性等都有可能增加患腎癌的風險。總的來說，目前無法找到一種與腎癌具有明確關係的致癌物質，尚需要進一步研究遺傳因素與環境暴露之間相互作用的潛在影響。
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