导读
多发性骨髓瘤因各种新型药物的面世，获得空前发展与进步，使得患者可以实现“更深缓解，更长生存”的治疗目标，这其中硼替佐米、来那度胺、糖皮质激素等已成为新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）的基础药物，全球首个CD38单抗（达雷妥尤单抗）的多种联合方案也在NDMM一线治疗中脱颖而出。新药及免疫治疗时代，各种联合方案相继逐鹿NDMM一线治疗，但并非一帆风顺，继KMP方案在NDMM一线治疗的III期临床研究遭遇滑铁卢之后，3月9日和10日百时美施贵宝和武田制药分别宣布ERd、IRd两项联合方案一线治疗NDMM的III期临床研究结果失败。
在此我们将对新近公布的针对NDMM一线治疗的主要III期临床研究进行盘点，助力NDMM一线治疗方案的合理抉择。
近三年宣布失败的一线治疗NDMM的III期临床研究盘点
1. 2019年《Blood》发布
CLARION研究结果（KMP vs VMP）
CLARION研究了955例不适合进行自体造血干细胞移植（ASCT）的NDMM患者使用卡非佐米、美法仑和泼尼松（KMP方案）与硼替佐米、美法仑和泼尼松（VMP方案）相比的疗效和安全性。
主要终点：无进展生存期（PFS）。
研究显示，KMP方案与VMP方案的中位PFS（22.3个月vs22.1个月，P=0.159）无明显差异[1]。
2. 2020.03.09百时美施贵宝宣布
ELOQUENT-1研究结果（ERd vs Rd）
ELOQUENT-1研究了646例不适合进行ASCT的NDMM患者使用来那度胺和地塞米松（Rd方案）或联合依洛珠单抗（ERd方案）治疗的有效性及安全性。
主要终点：PFS。
研究发现，与Rd方案相比，ERd方案在PFS上没有达到统计学上的优势，未达到主要终点[2]。
3. 2020.03.10武田制药宣布
TOURMALINE-MM2研究结果
（IRd vs Rd）
TOURMALINE-MM2研究了705例不适合进行ASCT的NDMM患者使用Rd方案或联合伊沙佐米（IRd方案）治疗的疗效及安全性。
主要终点：PFS。
研究数据显示，与Rd方案相比，IRd方案未能明显提升患者的中位PFS个月（35.3个月 vs 21.8个月; 危险比[HR] 0.83;P=0.073）[3]。
近三年取得成功的一线治疗NDMM的主要III期临床研究盘点
1. 2017年《柳叶刀》发布
SWOG S0777研究结果（VRd vs Rd）
SWOG S0777研究了525例NDMM患者接受Rd方案或联合硼替佐米（VRd方案）治疗的疗效及安全性等。
主要终点：PFS。
研究发现，相较于Rd方案而言，VRd方案可显著提高NDMM患者的中位PFS（43个月vs 30个月，P=0.0018）及OS（75个月vs 64个月，P=0.025）[4]。
2. 2019ASH最新随访结果：
MAIA研究（DRd vs Rd）
MAIA研究对737例未进行高剂量化疗或ASCT的NDMM患者分别采用Rd方案或联合达雷妥尤单抗（DRd方案）进行治疗。
主要终点：PFS，并对其微小残留病变（MRD）、缓解率等进行评估。
研究发现，DRd方案能提高不适合进行ASCT的NDMM患者的PFS（未达到vs33.8个月，P＜0.0001），并降低其疾病进展及死亡风险。接受DRd方案治疗的患者获得严格完全缓解（sCR）及MRD阴性的比例显著更高[5]。
3. 2019ASH最新随访结果：
ALCYONE研究（D-VMP vs VMP）
ALCYONE研究研究了706例接受VMP方案或联合达雷妥尤单抗（D-VMP方案）在不适合进行ASCT的NDMM患者中的疗效及安全性。
主要终点：PFS。
研究发现，D-VMP组患者的中位PFS为36.4个月，明显优于VMP组的19.3个月（HR0.42[0.34-0.51]；P<0.0001），D-VMP组患者在OS、ORR上也有显著获益 [6]。
4. 2019ASCO最新随访结果：
CASSIOPEIA研究（D-VTd vs VTd）
CASSIOPEIA研究了1085例适合移植的NDMM患者在进行ASCT前后，接受硼替佐米、沙利度胺和地塞米松（VTd方案）或联合达雷妥尤单抗（D-VTd方案）治疗的有效性及安全性。
主要终点：巩固期后的sCR率。
研究发现，D-VTd组有157例患者（29％）、VTd组有110例患者（20％）达到了sCR（P=0.001）。D-VTd组有346例患者（64％），VTd组有236例患者（44％）实现了MRD阴性（P<0.0001）[7]。
表 NDMM一线治疗的相关III期临床研究汇总
最新版NCCN指南对于NDMM一线治疗的推荐
2020年NCCN（V2）指南中提到，对于初治适合移植MM患者首选推荐VRd、VCD方案，对于初治不适合移植MM患者首选推荐VRd、DRd、VCD等方案[8]。
总结
综上所述，以达雷妥尤单抗、硼替佐米为基础的联合方案，在NDMM的大型III期临床研究中结果均达到主要终点，疗效显著，因此，VRd、VCD、DRd等方案也被权威指南NCCN最新版推荐为NDMM治疗的一线首选方案。而其他新药在NDMM的应用仍需要进行更多联合方案的探索和III期临床研究的验证。
参考文献：
1.Facon T, et al. Blood. 2019 May 2;133(18):1953-1963.
2.https://news.bms.com/press-release/corporatefinancial-news/bristol-myers-squibb-reports-primary-results-eloquent-1-study-
3.https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2019/takeda-provides-update-on-tourmaline-mm2-phase-3-trial/
4.Brian G M Durie et al. Lancet. 2017 Feb 4; 389(10068):519-527.
5.Bahlis N, et al. 2019 ASH Annual Meeting. Abstract 1875.
6.Mateos MV, et al. 2019 ASH Annual Meeting. Abstract Oral 859.
7.Moreau P, et al. 2019 ASCO. 8003. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.8003
8.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Multiple Myeloma(Version 2.2020).
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