2019年2月14-16日，美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤年会（ASCO GU）在美国旧金山拉开帷幕。ASCO GU 由美国临床肿瘤学会、美国放射肿瘤学会、泌尿外科肿瘤学会共同举办。本届会议讨论最新的前列腺，肾，睾丸和尿路上皮癌的研究进展，引起国内泌尿系统肿瘤研究者关注和思考。
本文关注：肾细胞癌和尿路上皮癌
王桎仙 曾晓勇
曾晓勇
医学博士、教授、主任医师、博士生导师
曾在美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）医学院Clark泌尿外科中心进修及攻读博士后，获Urology fellowship
美国泌尿外科学会（AUA）及欧洲泌尿外科学会（EAU）会员
过去二十余年，转移性肾癌的治疗发生了革命性的变化。特别是自2007年以来，舒尼替尼被证明在转移性肾癌治疗中的疗效显著优于α-干扰素，以舒尼替尼为主的靶向药物已作为转移性肾癌的标准一线治疗药物，晚期肾癌的药物治疗已走出了细胞因子时代进入靶向治疗时代。随着肾癌免疫治疗深入研究，2015年单药NIVO单抗凭其客观疗效一跃成为晚期肾癌二线治疗方案。
近几年，一系列免疫联合免疫及免疫联合靶向的治疗方案作为晚期肾癌一线治疗的I期和II期临床研究取得显著成效，随之III期临床实验如火如荼的开展，其中部分免疫联合免疫疗法的III期临床研究公布后，特别是2017年免疫联合免疫的Checkmate 214研究结果的公布，激起了晚期肾癌免疫联合治疗的更高浪潮，显著的疗效使得免疫联合治疗得到了新的认识，为晚期肾癌患者的治疗提供新的、更多和更好的选择。
2019年ASCO-GU大会公布和更新了大量肾癌临床研究的最新研究结果。其中免疫联合靶向的Keynote-426研究（帕博利珠单抗联合阿昔替尼对比舒尼替尼一线治疗局部晚期或转移性肾细胞癌）凭借其前期临床研究的显著疗效，在此次会议中其结果的公布最令人期待，结果公布后，疗效也令人鼓舞，861例患者随机分配，帕博利珠单抗联合阿昔替尼治疗组432例；舒尼替尼单药治疗组429例。中位随访12.8个月后， 59.0％免疫联合组和43.1％靶向单药组的患者仍在继续接受治疗，与舒尼替尼单药相比，联合组显著改善了未经系统治疗的晚期或转移性肾癌患者的总生存（相对风险[HR]=0.53，95%可信区间[CI] 0.38-0.74）、无进展生存（HR=0.69，95% CI 0.57-0.84；中位无进展生存在联合组和单药组分别为15.1个月和11.1个月）和客观缓解率(联合组和单药组分别为59.3％和35.7％)，同时具有可控的安全性。结果表明免疫联合靶向治疗可作为晚期肾癌新的一线疗法。
此次大会另一项免疫联合靶向的大型临床研究JAVELIN Renal 101研究做了亚型分析（avelumab联合阿昔替尼对比舒尼替尼）也获得相同的显著结果，Keynote-426研究和JAVELIN Renal 101研究同比之前CheckMate-214免疫联合免疫方案（纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比舒尼替尼）而言，免疫联合靶向方案可获得更长中位无进展期、更高客观缓解率，但CheckMate-214免疫联合免疫方案在完全缓解率上更有优势，超过10%，而免疫联合靶向的Keynote-426研究和JAVELIN Renal 101研究分别为5.8%和3.4%，说明免疫联合免疫疗法作用明显和持久。
此次会议继续公布了CheckMate-214研究至少随访30个月的结果，在总人群和IMDC（国际转移性肾细胞癌数据库联盟）风险评分为中高危人群中结果与前期实验结果相同，但在IMDC低危患者中免疫联合免疫疗法尚未见优势，但因样本量较少（22.4%）需要进一步验证。以上各个研究的中位总生存在联合组均未达到，但就目前数据，免疫联合治疗组总生存率更高，期待进一步随访生存结果。
去年JAVELIN Renal 101研究和CheckMate 214的结果表明IMDC中高危晚期肾癌患者在免疫联合治疗中是获益的，这也与Keynote-426研究一致的，但对于IMDC评分为低危患者，结果并不明确，这给IMDC低危患者的一线药物选择上带来疑惑。
此次大会Keynote-426研究和JAVELIN Renal 101研究亚型分析结果的公布正好解答了这一问题，在Keynote-426研究中IMDC评分为低危人群占31.2%，分层分析发现IMDC评分低危人群从中也是获益的，也就是说所有IMDC风险分层的晚期肾癌人群均从免疫联合靶向疗法中获益，该研究也发现免疫联合组的疗效不限于PD-L1表达情况。
值得注意的是免疫联合靶向治疗相比舒尼替尼靶向治疗在IMDC低危患者中是获益的，但相对风险的95%CI范围较大，也就是统计学上面没有差异，获益不及中高危患者，期待更多研究证明这一结果。
点评
目前三大经典临床实验： Keynote-426、CheckMate 214和JAVELIN Renal 101结果在此次大会中公布与更新，将晚期肾透明细胞癌的药物治疗从靶向治疗时代带向免疫联合治疗时代。至少在IMDC评分高危患者人群中，势必晚期肾透明细胞癌的一线治疗偏向免疫联合疗法，并将纳入未来的指南，但对于IMDC低危晚期肾透明细胞癌患者，靶向单药和免疫联合的一线治疗的选择上仍然存在困惑，是否在考虑患者药物疗效、经济情况、个体药物不良反应等其他诸多因素后，两种方案的仍然存在一定差异，需要继续研究，供临床决策参考。
高保肾时代之冷思考
李文智 韦自卫 王忠
李文智
博士后，肿瘤微创组组长。
师从国家名医王忠教授。任第四届上海中西医结合学会泌尿男科专委会青年委员，第六届上海市中医药学会男科分会委员，上海市中西医结合学会第四届泌尿男科专业委员会肿瘤学组委员。
自 1950年保留肾单位手术（NSS） 的概念建立至今，大量的泌尿外科专家投入到了 NSS 的研究中，从而使其得到了广泛的应用和发展。目前，NSS是T1a期肾癌的金标准，还可替代根治性肾切除术(radicalnephrec tomy, RN)治疗直径为4～7 cm(T1b期)的肾癌。但对于肿瘤直径＞7cm(T2期)的肾癌，RN仍被认为是理想的治疗方法，对于某些选择性的病例，NSS 和 RN 在术后的总存活率和癌特异性存活率比较差异无统计学意义。因此对于T1b期甚至部分选择性的T2期病例，在技术条件允许的情况下，包括EAU、AUA、NCCN等指南对NSS的应用亦逐渐放宽指征。
本次会议，Sarah Psutka教授进一步探讨了在复杂肾肿瘤和大肿瘤中NSS (Expanded Partial Nephrectomy, ePN)应用的可行性。Psutka教授以2017年European Urology发表的一篇Meta分析为切入点，对比了在T1b和T2期肾肿瘤中应用ePN术和RN。ePN与RN相比，相对出血量更多和术后30天再入院率更高，但手术时间和并发症相当且围手术期死亡率无差别，肿瘤复发率更高但总体肿瘤特异性生存率更高。因此，Psutka教授认为ePN围手术期的可行性和安全性较高。
是否NSS总是比RN好？前EAU主席Hein Van Poppel答案是否定的。Van Poppel教授认为，既往研究大都基于回顾性分析，可能存在严重的选择偏倚。接受NSS的患者往往本身基础条件就相对较好，因而其总生存期的延长并不是由于手术所致，而是术前便已决定。Van Poppel教授总结道，是否实施NSS必须谨慎。伴发其他基础疾病的、初始肾功能异常的患者推荐NSS，而不是所有肾肿瘤患者；在技术可行的情况下，对于T1-T2肾肿块的老年患者，CCI>2，术前CKD>2和/或蛋白尿也更考虑NSS。
如何更多的保留肾功能，Rodney Breau教授表达了自己的看法。教授围绕一位57岁女性的病例展开：患者偶然发现左肾有两处3cm肿块，此外无任何症状。既往有糖尿病史（服用二甲双胍）、骨关节炎史（服用非甾体抗炎药），无肾细胞癌家族史。血清肌酐正常，eGFR 70 ml/min，无蛋白尿，活检为透明细胞肾细胞癌。不同治疗选择对患者肾功能下降影响：部分肾切除术9%，局部治疗/消融8%，根治性肾切除术30%。
大多数患者的肾功能在手术后通常是稳定的，即在最初的损伤之后，不会因为手术而导致肾脏持续恶化。然而，基础疾病则全然不同，研究反复证明，高血压、糖尿病和心血管疾病会导致肾功能每年持续下降达5%。总之，患者生存期超过5年，则手术及基础疾病因素对其影响是显著的：如果实施RN，则手术导致30%肾功能丧失+基础疾病致30%肾功能丧失；如果是NSS,则手术致5-10%肾功能丧失+基础疾病致30%肾功能丧失。
基于此，患者接受了NSS。更重要的是，她积极配合肾内专家及保健医师调理糖尿病，控制血糖，减肥（停用糖尿病药物）和停用非甾体抗炎药（改用泰诺）。在术后3年的随访中，她的eGFR为66ml/min，肾功能几乎没有影响。因此，保留肾单位固然重要，但严格控制血糖、合理调整血压、避免肾毒性药物等综合治疗不可忽视。
点评
结合临床经验及数据分析，笔者认为，在具体的临床实践中，NSS的指征应严格把握，不能一味追求保留肾单位或出于"炫技"而将指征盲目扩大。各种数据均表明，手术对肾功能的损伤低于基础疾病如糖尿病、高血压等的影响，因此，冷静分析，从患者整体出发，密切关注内科疾病对肾功能损害的影响，多学科合作显得尤为重要。
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