喜訊！EGFR20ins新藥來了，FDA授予JNJ-372突破性療法認定！
2020年3月11日，美國強生公司官網公佈，其在研藥物JNJ-6372獲得FDA授予突破性療法認定，用於治療攜帶20外顯子插入突變（20ins）的EGFR陽性轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者，這些患者既往接受過鉑類化療且進展。這是基於、第一階段試驗(NCT02609776)的結果的支持。隨著JNJ-372吹起第一個衝鋒號角，多種在研新藥緊隨其後，20ins突破有望！
EGFR20ins，臨床一大治療難題，JNJ-372來解！
攜帶EGFR ex20ins患者卻是EGFR基因突變群體中的特殊人群，往往對EGFR-TKIs耐藥。20ins的比例佔有EGFR突變中的4%-12%，卻是EGFR突變中最常見的非敏感突，然而至今唯有藥物獲批上市，這個靶點成為了臨床難題。
JNJ-6372（JNJ-61186372）是美國強生公司與丹麥Genmab公司合作，基於DuoBody平臺研發的靶向EGFR以及cMet的人源化雙特異性抗體。JNJ-6372能夠同時抑制EGFR以及cMet的磷酸化，以及下游信號的激活，並且有較強的ADCC（抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用）。
2019年ASCO大會公佈了它的研究結果。1期研究納入了108例經治的EGFR突變（包括敏感突變、20ins及其他罕見突變）晚期NSCLC患者，接受JNJ-6372治療。結果亮眼，在後線治療中，ORR（客觀緩解率）達到了28%之高，並且療效遍及各種EGFR亞型。這些患者包括C797S突變，MET擴增，既往對奧希替尼耐藥。
很重要的是，JNJ-6372對EGFR20ins還有起效。20ins亞組分析中，DCR（疾病控制率）居然達到100%！ORR為30%（其中2例是波奇替尼耐藥的患者）。
JNJ-372在中國已經開展I期臨床研究已經開展，可在一下網址查詢：
https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02609776
全球腫瘤治療領域的帶頭人，詹森研究和發展有限責任公司，醫學博士彼得萊博維茨說：“JNJ-6372是一種新的雙特異性抗體，我們認為它有可能使對當前可口服的EGFR靶向或免疫抑制劑療法沒有反應的具有外顯子20突變插入的患者受益” “這一突破性的治療指定對於我們正努力推進著的JNJ-6372在臨床發展和靶向基因定義肺癌的治療方面是一個重要的里程碑。”
六大方案初露鋒芒，圍攻20ins
除了JNJ-372，針對20ins，目前1/2代EGFR-TKI（靶向藥）的療效有限，部分TKI只對特定的20ins亞型有效。不過，新的聯合方案層出不窮，EGFR-TKI+EGFR單抗的雙靶組合，及其他新要的猛攻，20ins似乎並不是堅不可摧。下表展示20ins的亞型分佈及藥物數據彙總，標紅為具有治療潛力的重點藥物。
PR部分緩解，ORR客觀緩解率，DCR疾病控制率，PFS無進展生存期，OS總生存期
1.奧希替尼
來自中山大學肺癌研究中心的張力教授團隊分析了奧希替尼治療EGFR 20 ins患者療效的回顧性研究。研究中有6例EGFR 20-ins的NSCLC患者接受奧希替尼治療，都是晚期肺腺癌患者，主要是女性（5/6），中位年齡為64歲。其中4例患者出現肺和胸膜的轉移。患者5為腦轉移，患者6為骨轉移。兩例患者接受奧希替尼一線治療，其他都是≥2線治療，且其中兩例患者在奧希替尼治療前接受過其他EGFR TKI治療。中位隨訪時間為6.2個月。四例（67.7％）患者獲得部分緩解（PR），兩例患者（33.3％）獲得穩定疾病（SD），疾病控制率100%。。而以奧希替尼作為攜帶EGFR 20ins患者治療手段的II期臨床試驗（NCT03414814）數據報道， mPFS為3.5個月（1.6個月-未達到）， 1年總生存率為56.3%。
2.EGFR-TKI聯合西妥昔單抗
①與單獨使用 E G F R –T K I s相比， E G F R –T K I s和西妥昔單抗的聯合使用顯示，可以更徹底地消耗磷酸化和總的EGFR，進而在患有L858R/T790M厄洛替尼耐藥的小鼠中引起近乎完全的腫瘤消退。阿法替尼聯合西妥昔單抗臨床試驗中，根據早期的報告示，四位攜帶EGFR 20外顯子插入突變患者中的3例取得PR療效， 中位PFS為5.4 個月。
②中山大學腫瘤防治中心的方文峰教授自2018年11月14日起給予該患者奧希替尼 80 mg/d+西妥昔單抗400 mg q2w治療。治療的第1月和第2個月 CT檢查顯示病灶（原發+轉移）有輕微縮小，患者一般情況有改善，療效評價為SD。安全性評價為可耐受（可見II級皮疹等）。此後奧希替尼增量為160mg/d，患者無不適主訴。聯合治療5個月後CT顯示左下肺葉病灶明顯縮小，評價為PR。
另外，奧希替尼聯合耐昔妥珠單抗的研究也正在進行中，期待。
3.波奇替尼
Poziotinib（波奇替尼）是一種針對罕見EGFR和HER2外顯子20插入突變的新型靶向藥，ZENITH20 Ⅱ期試驗正在評估波奇替尼單藥治療20ins的療效，試驗招募EGFR（n=50） 或 HER2 20ins（n=13）NSCLC患者，每日口服16mg波奇替尼，EGFR組和HER2組的大多數患者既往接受過鉑類化療(86%和77%)、TKI治療(34%和15%)或PD-1/PD-L1治療(54%和62%)。
EGFR組的44例可評估患者中，ORR為55%，經確認的ORR為43%，意向治療人群的中位無進展生存期為5.5個月，數據截止時仍有19例患者在接受治療，其中6例患者治療時間超過1年。HER2組的12例可評估患者中，ORR為50%，經確認的ORR為42%，中位PFS為5.1個月，5例患者仍在接受治療。
4.TAK-788
2019ASCO公佈了EGFR20ins+經治晚期NSCLC患者用TAK-788，160mg/天治療的研究結果。結果顯示，總體ORR為43%，其中腦轉患者ORR為25%，無腦轉為56%。總體DCR為86%，腦轉患者DCR67%，無腦轉達到100%。總體人群中位PFS為7.3個月，腦轉患者中位PFS為3.7m，無腦轉患者為8.1m。
5.化療
一些數據顯示，化療治療EGFR20ins可以達到58%-63%的ORR，中位PFS為6.3個月。在無藥可及的情況下，化療仍是一個選擇。
6.新型TKI
在研藥不少，指日可待。
CLN-081（前身為TA S6417）是一種新型的EGFR抑制劑，針對EGF R ex20ins突變。在體外的Ba/F3細胞株實驗中， CLN-081表現出相比於野生型，對EGFR20ins更強的抑制。
DZD9008是針對EGFR及HER2 20ins突變的口服TKI抑制劑，在各種Exon20ins或罕見突變的腫瘤細胞系中，下調磷酸化的EGFR的IC50半數抑制濃度為1 nmol/L -22 nmol/L，而在表達野生型EGFR的腫瘤細胞中調節磷酸化的EGFR的作用較弱，IC50為50>80 nmol/L。
參考文獻：
1.https://www.onclive.com/printer?url=/web-exclusives/fda-grants-breakthrough-designation-to-jnj6372-for-egfr-exon-20mutant-nsclc
2. 周文盛,張偉,韓寶惠,EGFR基因20外顯子插入突變在非小細胞肺癌的研究及其進展. 中國肺癌雜誌 2 0 2 0年 2月第 2 3卷第 2期
3.Janssen announces U.S. FDA breakthrough therapy designation granted for JNJ-6372 for the treatment of non-small cell lung cancer [news release]: Raritan, NJ. Published March 10, 2020. https://prn.to/2Q0EhsA. Accessed March 10, 2020.
4.Haura EB, Cho BC, Lee JS, et al. JNJ-61186372 (JNJ-372), an EGFR-cMet bispecific antibody, in EGFR-driven advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol. 2019;37(suppl 15; abstr 9009). doi: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.9009
5.Cancer Genome Atlas Research N. Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma. Nature, 2014, 511(7511):543-550. doi: 10.1038/nature13385
6.Riess JW, Gandara DR, Frampton GM, et al. Diverse EGFR exon 20 insertions and co-occurring molecular alterations identified by comprehensive genomic profiling of NSCLC. J Thorac Oncol, 2018, 13(10): 1560-1568. doi: 10.1016/j.jtho.2018.06.019
7. Hirano T, Yasuda H, Tani T, et al. In vitro modeling to determine mutation specificity of EGFR tyrosine kinase inhibitors against clinically relevant EGFR mutants in non-small-cell lung cancer. Oncotarget, 2015, 6(36): 38789-38803. doi: 10.18632/ oncotarget.5887
8. Yang M, Xu X, Cai J, et al. NSCLC harboring EGFR exon-20 insertions after the regulatory C-helix of kinase domain responds poorly to known EGFR inhibitors. Int J Cancer, 2016, 139(1): 171-176. doi: 10.1002/ijc.30047
9. Yasuda H, Park E, Yun CH, et al. Structural, biochemical, and clinical characterization of epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 20 insertion mutations in lung cancer. Sci Transl Med, 2013, 5(216): 216ra177. doi: 10.1126/scitranslmed.3007205
閱讀更多 找藥寶典 的文章
