目前，有大量慢乙肝患者接受NA長期治療，有證據表明，如果HBV複製受到抑制，HBV相關的肝纖維化/肝硬化可在組織學上消退。
但是有一部分患者（10-20%）儘管接受了高效的抗病毒治療，但仍有肝纖維化進展。
因此，確定與纖維化進展相關的危險因素具有重要的臨床意義。
近日，首都醫科大學附屬北京友誼醫院的尤紅教授和賈繼東教授團隊發表最新研究，表明：NA治療中持續低水平的HBV DNA仍會促進慢乙肝患者肝纖維化進展。
研究方法
本研究共入組379例慢乙肝患者。
肝纖維化進展被定義為：（1）Ishak評分增加≥1；（2）由P-I-R系統（北京分類）確定Ishak分期未變的患者中有進展的。
肝纖維化逆轉定義為：（1）Ishak評分下降≥1；（2）由P-I-R系統確定Ishak分期未變的患者中有逆轉的。血清HBV DNA定量採用Roche COBAS®TaqMan®HBV Test (檢測下限=20 IU/mL)。肝硬度值測定採用Fibroscan。
入組標準：
所有患者接受基於恩替卡韋的治療104周，基線和每26周進行臨床實驗室評估和肝硬度值測量(LSM)。在基線和治療的第78周進行配對的肝臟活檢。
患者基線和78周時的臨床特徵
患者中位年齡37歲，男性179例（74.9%），中位基線HBV DNA水平6.5 log IU/mL。治療78周時HBV DNA基本清除。
研究結果
1.經ETV治療78周，仍有10.4%患者發生肝纖維化進展
78周ETV治療後有97例患者(41%)有肝纖維化改善，其中79例Ishak降低1分，15例降低2分，3例降低3分。值得注意的是，仍然有25例（10.4%）的患者出現了肝纖維的進展，其中22例Ishak增加1分，3例增加2分。
2. 基線有明顯纖維化的患者經ETV治療78周有13%發生肝纖維化進展
在163例基線有明顯纖維化的患者中（Ishak≥stage 3），經ETV治療78周，肝纖維化進展22例（13%），不確定的24例（15%)，纖維化逆轉的117例(72%）。這22例肝纖維化進展的患者78周時的HBV DNA平均值僅為5 IU/mL。
3. HBV DNA高檢出率與肝纖維化進展有關
單因素分析表明，酒精攝入量、第26周血小板計數、第52周的ALT水平、第78周HBV DNA水平、第78周HBV DNA檢出率和壞死性炎症評分的變化與纖維化進展相關。
多因素分析表明，只有第78周HBV DNA檢出率和酒精攝入量與肝纖維化進展有關。
4. 殘留血清HBV DNA與肝纖維化進展有關
HBV DNA的檢測下限為20 IU/mL。在第78周肝纖維化進展患者中，HBV DNA檢測不到的比率顯著低於肝纖維化逆轉和不確定組患者(P=0.006)。此外，在第78周可檢測到HBV DNA的患者發生肝纖維化進展的比例顯著高於第78周HBV DNA檢測不到的患者（27% vs. 6.3%，P=0.004）。但HBV DNA檢測不到的患者中仍然有6.3%發生肝纖維化進展。另外，與發生肝纖維化逆轉的患者相比，發生肝纖維化進展的患者的病毒學應答率更低，且大多數病毒載量在20-200 IU/mL間。
總結
我們知道NA治療可以一定程度上改善慢乙肝患者的肝纖維化進展，但從這篇文章中我們也發現了NA單藥治療後超低水平的HBV DNA持續存在仍會促進肝纖維化進展。
在很多HBV DNA檢測不到或是極低的患者中仍然發生了肝纖維化的進展。是否是由於患者未獲得免疫學的控制，或是感染的肝細胞還未完全清除尚不清楚。
因此作者在討論中也指出NA治療後低水平HBV DNA的患者應換用或加用更具潛力的抗病藥物才更為合理。採用換用或者聯用PEG IFNα來追求臨床治癒和預防肝組織進展可能是更好的選擇，當然也仍然需要更多的臨床試驗來探討對於低水平HBV DNA患者的治療問題。
參考文獻：
Sun Y, Wu X, Zhou J, et al. Persistent Low Level of Hepatitis B Virus Promotes Fibrosis Progression During Therapy[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2020.
本文轉自：雨露肝霖
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