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據2019年國家癌症中心數據顯示，原發型肝癌是我國發病率第三，死亡率第四的惡性腫瘤。
每年全球約有85萬人新患肝癌，其中中國佔50%[1]。早期肝癌的治療方法眾多，但對於晚期不可切除性肝癌，治療方案非常有限，預後較差，醫療需求遠遠未能滿足患者需要。
近十幾年，對於不可切除性肝癌的治療有了顯著的進步。靶向治療，免疫治療和靶向+免疫的聯合治療，都是先進且有效的治療方案，下面我們來一起看一下吧。
從2007年開始，陸續有多種靶向藥物獲批上市，包括索拉非尼，侖伐替尼，瑞戈非尼等等，用於肝癌的一線或者二線治療。
索拉非尼
作為首個獲批用於治療晚期肝癌的一線靶向藥，在其研發上市的10餘年，一直作為肝癌藥物治療的首選藥，其治療效果毋容置疑。
索拉非尼的臨床試驗效果顯示，使用索拉非尼治療組的中位OS（總生存期）為12.3個月，中位FPS（無進展生存期）為3.4個月，中位TTP（疾病進展時間）為3.7個月，ORR（客觀緩解率）為9%[2]。
侖伐替尼
也稱樂伐替尼或者E7080，是一款多靶點的酪氨酸激酶受體抑制劑。同樣獲批用於治療晚期肝癌的一線靶向藥，它的出現改變了肝癌一線治療藥物少的尷尬局面，為肝癌患者提供了其他的選擇。
侖伐替尼的臨床試驗效果顯示，使用侖伐替尼治療組的中位OS為13.6個月（索拉非尼對照組為12.3個月），中位FPS為7.3個月，中位TTP為8.9個月，ORR為24%[3]。
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瑞戈非尼
是一種口服多激酶抑制劑，首款獲批二線治療既往接受過索拉非尼治療進展後晚期HCC患者
RESORCE結果顯示，瑞戈非尼可顯著延長患者的中位OS為10.7個月（對照組為7.8個月），ORR為10.6%，DCR（疾病控制率）為65%，可減低38%的死亡風險[4]。
卡博替尼
俗稱XL184，也是一款多靶點的廣譜抗癌藥。2019年1月在美國獲批用於治療先前經索拉非尼治療過的HCC患者。
Ⅲ期臨床試驗CELESTIAL結果顯示，卡博替尼組的中位OS為10.2個月（對照組為8.0個月），中位PFS為5.2個月，ORR為4%，DCR為64%[5]。
雷莫蘆單抗
2019年5月，美國FPA批准了雷莫蘆單抗用於二線治療基線AFP≥400ng/ml，既往接受過索拉非尼治療進展後晚期HCC患者（國內未獲批）。
臨床試驗效果顯示，雷莫蘆單抗組的中位OS為8.5個月（對照組為7.3個月），中位PFS為2.7個月，ORR為4.6%，DCR為59.9%[6]。
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卡瑞利珠單抗
卡瑞利珠單抗是我國自主研發，用於治療接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統化療的晚期HCC患者，更加符合我國肝癌患者的實際情況。
臨床試驗效果顯示，卡瑞利珠單抗組所有患者的ORR為13.8%（其他免疫藥物的ORR為11%-17%），6個月OS率為74.7%，DCR為44.7%[7]。
納武利尤單抗
納武利尤單抗，又稱“O藥”，是一種二線治療既往接受過索拉非尼治療進展後的晚期HCC患者。
在一項名為CheckMate040的試驗顯示，納武利尤單抗組的中位OS為15.6個月，未接受過索拉非尼治療的患者的ORR為20-23%，接受過索拉非尼治療的患者的ORR為16-19%，12個月的OS率為60%，DCR為62.2%[8]。
帕博利珠單抗
帕博利珠單抗，又稱“K藥”，也是一種二線治療既往接受過索拉非尼治療進展後晚期HCC患者。
帕博利珠單抗的臨床試驗結果顯示，帕博利珠單抗組的中位OS為12.9個月，中位PFS為4.9個月，ORR為17%，DCR為62%[9]。
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三、聯合用藥
K藥+侖伐替尼
2019年7月份，美國FDA授予帕博麗珠單抗（K藥）與侖伐替尼用於二線治療晚期HCC的患者。
對於試驗結果的數據，按照mRECIST和RECIST1.1標準分別進行評估，其中ORR分別為43.3%，53.3%，DCR分別為96.7%和90.0%。中位PFS為9.7個月，6個月生存率和12個月生存率分別為83.3%和59.8%[10]。
O藥+侖伐替尼
在2020 ASCOGI 大會上，公佈了侖伐替尼聯合納武利尤單抗（O藥）一線治療不可切除肝細胞（HCC）Ⅰb期臨床研究數據，ORR為76.7%，DCR為96.7%，CR（完全緩解率）為10%，PR（部分緩解率）為66.7%[11]。
T+A
“T+A”即阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗，可以堪稱為近10年來肝癌領域的里程碑式研究。
在一項名為IMbrave150試驗研究中，“T+A”療法組的中位OS尚未達到（索拉非尼組的中位OS為13.2個月），中位FPS為14.9個月（索拉非尼組為7.4個月），ORR為27%，DCR為78%，OS（死亡風險）降低了42%[12]。
目前該聯合治療方案已經在我國優先獲批。
O藥+Y藥
“O+Y”即納武利尤單抗聯合伊匹木單抗。2020年3月11日，美國FDA批准了“T+A”療法用於治療既往接受過索拉非尼治療的HCC患者。作為首個也是唯一一個針對肝癌的雙免疫療效，它的療效很喜人。
在一項CheckMate-040的Ⅰ期和Ⅱ期聯合臨床試驗中，“O+Y”組的ORR為33%，中位OS為23個月，88%的患者持續緩解時間至少6個月，56%的患者至少12個月，CR為8%，PR為24%[13]。
可以看出，聯合用藥往往比單藥的療效更好，能獲得更長的中位OS。並且，在聯合用藥中，“O+Y”這種雙免疫療法的ORR達到了單藥的兩倍（單藥僅為13-19%[14]）。可以預見，雙免疫療法將成為未來聯合治療的方向。
除了上面的“O藥+Y藥”以外，現在有一項新的雙免疫療法的臨床招募活動正在進行，主要是研究HLX10（重組抗PD-1人源化單克隆抗體注射液）聯合HLX04（重組抗VEGF人源化單克隆抗體注射液）治療經標準治療後發生疾病進展或不可耐受毒性反應的晚期肝細胞癌（HCC）患者的效果。
如果您有意向瞭解更多信息，可私信聯繫。
[1] 應倩，汪媛.肝癌流行現狀和趨勢分析.中國腫瘤，2020，3（29）：185-191.
[2]Cheng AL, Kang YK, Chen Z, Tsao CJ, Qin S, Kim JS, Luo R, et al: Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol 2009;10:25-34.
[3]Kudo, M., et al., Lenvatinib versussorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellularcarcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet, 2018.
[4]Regorafenib Sustains OS Benefit in RESORCE Trial Update. onclive.com.
[5]Abou-Alfa GK, Meyer T, Cheng A-L, et al. Cabozantinib (C) versus placebo (P) in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) who have received prior sorafenib: Results from the randomized phase III CELESTIAL trial. J Clin Oncol. 2018;36 (suppl 4S; abstr 208).
[6]Zhu AX, Kang Y-K, Yen C-J, et al. REACH-2: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study of ramucirumab versus placebo as second-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) and elevated baseline alpha-fetoprotein (AFP) following first-line sorafenib. J Clin Oncol. 2018;36 (suppl; abstr 4003).
[7]Shuikui Qin, et al.Camrelizumab in patients with previously treated hepatocellular carcinoma: amulticenter , randomized ,open-label, parallel-group, phase 2 trial. LancetOncology, 2020.
[8] El-Khoueiry, A.B., Sangro, B., Yau, T. et al. nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial [J]. Lancet, 2017. Jun 24;389(10088):2492-2502.
[9]Richard S. Finn, Baek-Yeol Ryoo, Philippe Merle, et al. Results of KEYNOTE-240: phase 3 study of Pembrolizumab vs best supportive care (BSC) for second line therapy in advanced hepatocellular carcinoma (HCC). J Clin Oncol 37, 2019.
[10]Ikeda M, Sung M W, Kudo M, et al. A phase Ib trial of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): Updated results. 2019 AACR, CT061/18.
[11]https://www.targetedonc.com/conference/ascogi-2020/lenvatinib-plus-nivolumab-demonstrates-antitumor-activity-in-unresectable-hcc.
[12] Pishvaian M J, Lee M S, Ryoo B Y, et al. LBA26 Updated safety and clinical activity results from a phase Ib study of atezolizumab+ bevacizumab in hepatocellular carcinoma (HCC)[J]. Annals of Oncology, 2018, 29(suppl_8): mdy424. 028.
[13]https://news.bms.com/press-release/corporatefinancial-news/us-food-and-drug-administration-approves-opdivo-nivolumab-ye-0
[14]李玲玲.索拉非尼治療肝細胞癌進展後的二線治療[J].臨床腫瘤學雜誌,2014,19(6):556-559.
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