导 读
重症新冠肺炎患者由于机械通气、胃肠道反应等多种原因，单纯饮食、肠内营养难以满足目标营养需要量。中华医学会肠外肠内营养学分会发布的《关于新型冠状病毒肺炎患者的医学营养治疗专家建议》指出：基础营养状况较差的老年人和慢病患者感染后病情更加危重，营养治疗是基础治疗手段，是新冠肺炎患者综合治疗措施的核心内容之一。对于存在经口进食或肠内营养禁忌证的患者，需要3~7天内启动肠外营养。肠外营养不仅改善患者营养状况，而且在疾病治疗和成功脱离呼吸机方面有积极作用，有助于患者度过危险期，促进康复。
重症新冠肺炎患者发热、蛋白质减少的比例显著高于非重症患者，提示其能量消耗、蛋白质分解代谢更加严重，因此其营养治疗也有别于其他患者，要求更高的蛋白质供给。谷氨酰胺（Gln）是人体内最丰富的一种游离氨基酸。通过肠外营养补充Gln常用丙氨酰谷氨酰胺（Ala-Gln）注射液，不过目前国内外对其应用标准没有明确的规定，缺乏统一的高级别证据的临床应用指南，这就给临床实际应用带来很多困惑，比如：什么情况下使用，使用多少剂量，使用多长时间？本文通过查询UPTODATE、PUBMED、万方数据库及药品说明书等资料，重点介绍Gln来源、作用、用法用量、使用疗程、注意事项等方面的知识，以期给临床合理应用提供参考。
1. Gln的供给来源
Gln化学名为2-氨基-4-甲酰胺基丁酸，是机体内含量最多的游离氨基酸，占肌肉中氨基酸含量的60%。Gln可以脱氨生成谷氨酸，再脱氨生成α-酮酸，用于合成非必需氨基酸。体内大多数组织均能合成Gln，由机体视情况需要合成、贮存、释放。但在严重创伤、大手术、重症感染、肿瘤放化疗等应激状态下，其基础代谢率增加50%～150%，其合成速率低于释放、消耗速率，内源合成的Gln不能满足自身需要，甚至会发生体内耗竭，此时需要由肠内或肠外营养额外补充，以满足机体需要；从而达到改善机体代谢状态，提高免疫力，预防临床并发症的目的。
由于Gln溶解度低且不稳定，容易水解成谷氨酸和氨，加热、灭菌条件下可生成有毒的焦谷氨酸和氨，故现有的复方氨基酸液中不含有Gln。Ala-Gln为合成双肽，易溶于水，稳定好，在体内可分解为Gln和Ala，使肠外营养补充Gln成为可能。
2. Gln对机体的作用
Gln是机体内氮和碳的重要运载工具，参与机体内许多代谢过程，对干细胞的分裂增殖起重要作用，既是DNA合成的调节剂、黏膜细胞RNA合成的重要能源物质，又是免疫系统中很多免疫细胞的重要燃料。危重症和创伤患者体内Gln水平明显下降，而缺乏Gln将导致机体持续处于分解代谢状态，肠黏膜细胞受损和细菌/内毒素移位，免疫功能受损等严重后果。因此，Ala-Gln在临床修复肠道屏障，增强免疫防护，改善氮平衡等方面应用广泛。Ala-Gln在体内分解为Gln和Ala，作为营养物质各自储存在身体的相应部位并随机体的需要进行代谢。其具体作用包括：
（1）Gln为机体提供必需的氮源，调节蛋白质的合成和分解，促进肌细胞的生长和分化。
（2）Gln是胃肠道黏膜细胞代谢必需的营养物质，能促进胃肠黏膜细胞再生，维持胃肠黏膜正常组织结构，预防和治疗肠源性内毒素血症。
（3）Gln具有重要的免疫调节作用，作为免疫细胞活动的重要燃料，维持机体免疫功能。
（4）Gln参与合成谷胱甘肽，提高机体抗氧自由基作用，稳定细胞膜和蛋白质结构，保护肝、肺、肠等重要器官的正常功能。
（5）Gln可以作为肾脏生成的氨的载体，直接参与氨的代谢，从而起到维持酸碱平衡的重要作用。
（6）Gln可以通过糖异生作用生成葡萄糖，调节糖代谢。
3. Ala-Gln的适应证问题
欧洲临床营养和代谢学会指南、加拿大临床应用指南、中华医学会肠外肠内营养临床指南均推荐：需要肠外营养支持的危重患者或外科术后添加Gln，对于无营养风险的患者无须给予营养支持治疗。Ala-Gln注射液适用于需要补充Gln肠外营养的患者，包括处于严重分解代谢和高代谢状况的患者，主要用于创伤、烧伤、大中型手术后、骨髓及其他脏器移植、严重感染及其他处于应激状态的危重病患者，也用于肝硬化、肿瘤患者术后、重型颅脑损伤、老年肠梗阻、脓毒症、重症急性胰腺炎、重症肺炎、脑血管意外昏迷等需要肠外营养的情况。对于未禁食5~7天用于保护胃肠黏膜，单用Ala-Gln补充蛋白质，存在严重肾功能不全（肌酐清除率<25ml/min）或严重肝功能不全等情况，属于无指征用药或禁忌，需要避免肠外补充Ala-Gln。为了合理、安全、有效地使用Ala-Gln，建议临床在适应证方面，严格把握，具体可以参考表1推荐。
表1 Ala-Gln注射液临床合理应用标准参考
4. Ala-Gln的用量问题
Ala-Gln剂量根据分解代谢的程度和氨基酸的需要量而定。胃肠外营养每天供给氨基酸的最大剂量2 g/kg，通过本品供给的Ala和Gln量应计算在内，并且本品供给的氨基酸量不应超过全部氨基酸供给量的20％。即当氨基酸需要量为l.5 g/kg/d时，其中1.2 g氨基酸由载体溶液提供，0.3 g氨基酸由本品提供。当氨基酸需要量为2 g/kg/d时，其中1.6 g氨基酸由载体溶液提供，0.4 g氨基酸由本品提供。
如果按照体积计算，药品说明书规定的每日给药剂量为1.5~2.0 ml/kg（0.3 ~ 0.4 g/kg/d），每日最大剂量为2.0 ml/kg；而一项包括10个随机对照研究的系统评价推荐为0.35~0.57 g/kg/d（按Gln计算），研究认为Gln双肽用于肠外营养的治疗作用存在剂量相关性，剂量达到或超过0.5 g/kg/d对临床结局的影响方显示出统计学意义，较大剂量的Gln双肽（按Gln计最大剂量可达0.57 g/kg/d）可能有更好的效果。部分指南也引用了此研究，虽然说明书与指南对于给药剂量稍有矛盾，但目前研究证据还是有一定局限性，且说明书作为法律文书，是用药指导的标准，因此建议以说明书的给药剂量为标准。
5. Ala-Gln的溶媒问题
Ala-Gln是一种高浓度溶液，不可直接输注。中国营养学会临床营养学分会发布的《谷氨酰胺在危重症患者中临床应用的专家推荐意见》中也指出重症患者在肠外营养中添加Gln，不推荐单纯通过静脉途径补充。因此在输注前，必须与可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的输液相混合，然后与载体溶液一起输注，混合输注可以利用配伍的其他复方氨基酸改善氮平衡和蛋白质代谢，补充的Gln则作为一种特殊药理营养素，沿着期望的代谢途径发挥作用。如果单独与5%葡萄糖溶液或0.9%氯化钠注射液配伍，不仅达不到患者的能量需求，更会造成补充的大部分Gln按照非预期代谢途径而损失。
Ala-Gln注射液的稀释要求：1体积的本品应与至少5体积的载体溶液混合（例如：100ml本品应加人至少500ml载体溶液），混合液中本品的最大浓度不应超过3.5%。另外需要注意不同的疾病状态，与之配伍的氨基酸制剂应有所选择，例如肾功能不全时应与9AA配伍，肝功能不全时应与15AA配伍，肝性脑病时应与17AA-H配伍应用等。
6. Ala-Gln的疗程问题
Ala-Gln使用疗程同步肠外营养的启用和停止。胃肠黏膜细胞更新的周期为5天左右，即绒毛底部的干细胞增殖分化长成肠黏膜细胞并移位到绒毛顶部所需的时间是5天左右，而机体内所贮存的Gln，大约能支持机体5天的需要，禁食5~10天左右，就会出现消化道症状，甚至出现溃疡、出血等。因此5~7天内胃肠道无法利用者或者入院后7~10天内不能建立充足的肠内营养，或者处于创伤等应激状态需要尽早启用肠外营养。Ala-Gln使用持续时间一般不超过3周，可能是基于长期肠外营养对肠道功能的恢复有负面影响的考虑，提示当患者胃肠道功能部分恢复后，应逐渐过渡至正常肠内营养。
7. 其他注意事项
Ala-Gln使用过程中应监测患者的ALP、ALT、AST和酸碱平衡。对于代偿性肝功能不全的患者，建议定期监测肝功能。Gln不适用于伴有严重肝脏疾病的患者（对有严重的肝硬化及其他代谢性疾病的患者，使用Gln导致的血氨增加可诱发肝性脑病甚至肝昏迷）。也不适用于严重肾功能不全的患者（肌肝清除率＜25 ml/min）。对于孕妇、哺乳期妇女、儿童使用本品的临床资料不足，故不推荐使用。
另外，当本品输注速率过快时，将出现寒颤、恶心、呕吐，出现这种情况应立即停药。建议输注速率不应超过0.1 g/kg/h（以氨基酸供给量计算）。
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