大劑量ω-3脂肪酸的心血管保護作用，隨著2018年AHA年會上REDUCE-IT研究陽性結果的公佈，而得到大家的認識。不過，很多醫生想知道的是，ω-3脂肪酸是如何有效降低心血管病風險的。
美國當地時間3月30日，在美國心臟病學會2020年會/世界心臟病學大會（ACC2020/WCC）虛擬會議上，對REDUCE-IT研究的一項最新分析發現，血清二十碳五烯酸（EPA）水平較高似乎可以解釋每天服用4 g處方魚油的心血管獲益，而不是人們最初預期的通過降低甘油三酯水平來減少不良事件。
1 REDUCE-IT設計
REDUCE-IT研究共納入11個國家473箇中心的8179例患者，納入標準是年齡≥45歲的CVD患者（二級預防人群），或年齡≥50歲、患有糖尿病且合併至少一個其他危險因素的患者（一級預防人群），空腹甘油三酯水平≥135 mg/dl但≤500 mg/dl，LDL-C＞40 mg/dl但≤100 mg/dl。
受試者隨機進入ω-3脂肪酸4 g/d的試驗組（4089例）、或安慰劑對照組（4090例），分組前接受他汀穩定治療4周以上，中位隨訪4.9年（圖1）。
圖1. 研究設計。
主要終點事件包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、冠脈血運重建、因不穩定心絞痛入院，次要終點事件包括心血管死亡、心非致死性心肌梗死、非致死性卒中。
2 最新分析：魚油主要通過升高血清EPA發揮作用
測定患者在治療期間血漿中達到的EPA水平。ω-3脂肪酸4 g/d試驗組中，基線血清EPA的中位值為26.1 µg/ml，到1年隨訪時，EPA水平顯著升高至144 µg/ml，相當於從基線到1年時血清EPA水平增高386%。
相反，在同一時期，安慰劑組的血清EPA水平從基線的26.1 µg/ml降低至23.3 µg/ml。在1年之後，一直到第5年甚至末次隨訪，試驗組的血清EPA水平始終保持在高水平（圖2）。
圖2. 血清EPA水平。
按EPA水平從低到高將患者分為三組，結果發現，試驗組中達到的EPA水平與心血管事件密切相關，並且每一個EPA三分位組的心血管事件風險均顯著降低（圖3）。試驗組患者的血清EPA水平越高，不同心血管事件、心血管死亡甚至總死亡的風險就越低。
圖3. EPA三分位組中主要及次要終點。
此外，研究觀察到，在血清EPA水平最高的患者中，與安慰劑組相比，試驗組新發心衰住院風險顯著降低。血清EPA水平與心源性猝死及心臟驟停風險較低也顯著相關。
試驗組第1年二十二碳六烯酸（DHA）含量下降2.9%，這提示ω-3脂肪酸的心血管獲益明顯來自血清EPA水平，而不是DHA。此外，甘油三酯和其他心血管標記物，包括低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、載脂蛋白B和C反應蛋白水平的變化，只佔總體獲益的一小部分。
3 既往分析：大幅減少首發和再發事件
REDUCE-IT研究的主要結果及後續分析之前已陸續發佈。經過近5年隨訪發現，在服用他汀的基礎上，給予ω-3脂肪酸4 g/d可較安慰劑組顯著減少25%的首發主要終點事件（HR 0.75，95%CI 0.68~0.83），降低26%的次要終點事件（HR 0.74，95%CI 0.65~0.83）（圖4）。
圖4. 主要及次要終點。
單獨分析首發事件、第2次事件、第3次事件，得出一致的結果。與對照組相比，ω-3脂肪酸不僅減少首發主要心血管事件25%，還能減少第2次事件32%，減少第3次事件30%，減少第4次及以後事件的幅度更是高達54%（圖5）。
圖5. 首發及再發事件。
對於首發和再發的總體事件，ω-3脂肪酸組較對照組使主要終點的相對風險降低30%，降幅大於首發事件終點。
4 總結
對於甘油三酯水平升高的心血管疾病或糖尿病人群，大劑量高純度ω-3脂肪酸能夠帶來顯著獲益，大幅度減少首發和再發不良事件。而且，研究中的大多數患者已經在接受他汀、抗血小板藥物、ACEI/ARB，β受體阻滯劑等藥物治療，這使得研究者確信是大劑量高純度ω-3脂肪酸本身在發揮益處。
REDUCE-IT研究中使用的魚油屬於處方藥，含有大劑量高純度ω-3脂肪酸，不同於市場上銷售的膳食補充劑或魚油營養品。試驗組所達到的血清EPA水平遠遠超出了飲食或膳食補充劑所能達到的水平。
研究者認為，ω-3脂肪酸的顯著心血管獲益主要是來自於達到的血清EPA水平，而且不管患者最初的血清EPA水平如何，他們都能從中獲得心血管益處，這一發現將迎來心血管治療的全新時代！
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