纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）极高为特征，即使进行传统降胆固醇或降脂治疗（LLT），患者仍易在早期发生动脉粥样硬化性心血管疾病。在第69届美国心脏病学会科学年会/2020年世界心脏病学大会（ACC.20/WCC Virtual）ACC/JAMA LBCT V专场上发布的两项关于HoFH治疗的研究结果为HoFH治疗带来了曙光。
ODYSSEY HoFH研究：在HoFH成人中，阿利西尤单抗的疗效和安全性
1. 研究设计
本研究为平行、双盲、安慰剂随机对照3期试验，旨在评估每2周皮下注射PCSK9抑制剂阿利西尤单抗（alirocumab，150mg）的疗效和安全性。
主要终点事件为治疗12周后阿利西尤单抗组较安慰剂组的LDL-C水平降低情况。在研究中，同时还评估了其他脂质参数，如载脂蛋白B（ApoB）、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、总胆固醇、脂蛋白（a）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）等。
图1 研究设计
2. 研究结果
69例患者被随机分入两组：安慰剂组（24例）和阿利西尤单抗组（45例）。在基线时，基础LLT治疗包括97%的患者进行他汀治疗，其中86%的患者进行高强度他汀治疗；72%的患者进行依折麦布治疗；14.5%的患者进行洛美他派（lomitapide）治疗；14.5%进行血浆析离术（apheresis）治疗。在基线时，安慰剂组的LDL-C水平为259.6 mg/dl，阿利西尤单抗组的LDL-C水平为295.0 mg/dl。
与基线相比，第12周时的LDL-C百分比的最小二乘估计法（least squares, LS）平均差异为-35.6%（阿利西尤单抗 vs. 安慰剂：-26.9% vs. 8.6%；P＜0.0001）。次要终点结局（LS平均差异）包括ApoB -29.8%（P＜0.0001）；non-HDL-C -32.9%（P＜0.0001）；总胆固醇-26.5%（P＜0.0001）；Lp（a）-28.4%（P＜0.0001）。
图2 12周内患者的LDL-C百分比的LS平均差异
图3 12周内患者的其他脂质参数的LS平均差异
在研究中，未发生严重不良事件（Serious Adverse Event, SAE），未因药物不良事件（TEAE）而停药，无死亡报告。
3. 研究结论
本研究为迄今为止规模最大的HoFH患者的随机对照试验。研究证实，在12周时，阿利西尤单抗治疗可显著降低患者的LDL-C水平，且具有临床意义。这种治疗差异在基线评估后第4周时的首次评估中便已发现，并在12周的双盲治疗期间保持不变。
除此之外，阿利西尤单抗还可显著降低其他致动脉粥样硬化性脂质和脂蛋白（ApoB、总胆固醇、non-HDL-C）水平。
总体而言，阿利西尤单抗的耐受性良好，与安慰剂相比无显著安全性差异。
4. 研究评论
主要研究者，来自南非开普敦大学的Dirk Blom博士指出，该试验为迄今为止最大规模的HoFH成人相关的随机对照试验，为该病的治疗提供了重要的见解。
阿利西尤单抗是一种潜在的新型疗法。在研究中，阿利西尤单抗可使患者的LDL降低63 mg/dl，对于此类难治性疾病患者而言，这具有一定的临床意义。
此外，阿利西尤单抗并没有使大多数患者的LDL-C达到目标，但让他们更接近目标。由于患者的LDL-C基线水平较高，因此许多患者仍需进一步治疗，但这些治疗不依赖与LDL受体的上调。
然而，与治疗HoFH的他汀类药物相同，少数基因突变患者对阿利西尤单抗的反应较差，甚至无反应。
Evinacumab可显著降低HoFH患者的LDL-C水平
1. 研究设计
本研究为一项双盲3期试验（NCT 03399786），在研究中患者接受稳定的降脂治疗（伴或不伴低密度脂蛋白血液净化治疗），并筛选LDL-C≥70mg/dl的HoFH患者随机静脉注射evinacumab 15 mg/kg（治疗组，43例）或安慰剂（安慰剂组，22例）治疗，每4周一次，为期24周。主要终点为基线至24周时LDL-C的降低。
图4 研究设计
2. 研究结果
治疗组和安慰剂组患者的基线平均LDL-C水平相似，分别为259.5 mg/dl和246.5 mg/dl。在第24周时，治疗组的LDL-C水平降低了47.1%，安慰剂组则增加了1.9%（LS平均差异为-49.0%，P＜0.0001），如图5。
图5 LDL-C的百分比变化
对于HoFH患者而言，治疗组降低LDL-C的疗效在“/”型和“non-/”型突变患者中相似。
图6 基因型对evinacumab降脂疗效的影响
研究中HoFH患者的不良事件发生率分别为65.9%（治疗组）和81.0%（安慰剂组）。治疗组有两例患者发生了严重不良事件（尿毒症/自杀未遂，均与研究药物无关），安慰剂组未发生严重不良事件。
研究表明，在难治性HoFH患者中，evinacumab可显著降低LDL-C水平，且耐受性良好。然而，由于研究的时间有限，evinacumab的长期安全性尚不明确，尚需进一步进行开放标签的试验评估。
3. 研究评论
主要研究者，来自威特沃特斯兰德大学的Frederick J. Raal博士指出，evinacumab是一种可有效地降低HoFH患者LDL-C的药物，通过该药物的使用他们首次使HoFH患者的LDL-C达到正常水平。
HoFH患者通常存在两个缺陷型LDL受体基因，其LDL-C水平通常较存在一个缺陷基因的杂合子型家族性高胆固醇血症患者高4倍，甚至更多。患者通常需要进行多重用药治疗。在本研究中，evinacumab降低LDL-C的疗效在“/”型和“non-/”型突变患者中相似，这具有重要的临床意义。
圣路易斯华盛顿大学Anne C.Goldberg教授同样认为，evinacumab在“/”患者中的疗效是该研究的一个重要而显著的发现。这与他汀类类药物等其他更为成熟的降脂药物形成了鲜明对比。
参考文献：
1. Dirk Blom, Mariko Harada-Shiba, Paolo Rubba, et al. Alirocumab Efficacy And Safety In Adults With Homozygous Familial Hypercholesterolemia (ODYSSEY HoFH). 20-LB-20345-ACC.
2. Dirk J. Blom. Alirocumab Efficacy And Safety In Adults With Homozygous Familial Hypercholesterolemia (ODYSSEY HoFH). ACC.20/WCC media center. March 30, 2020.
3. Alirocumab Substantially Reduces Cholesterol in Adult Patients with HoFH PCSK9 inhibitor evaluated for treating homozygous familial hypercholesterolemia. ACC.20/WCC media center. March 30, 2020.
4. Alirocumab Effective in Homozygous FH. Medscape. March 31, 2020.
5. Frederick J. Raal, Robert Rosenson, Laurens F. Reeskamp, et al. Evinacumab Significantly Reduces LDL-C In Patients With Homozygous Familial Hypercholesterolemia. 20-LB-20523-ACC.
6. Frederick J. Raal. Evinacumab in Patients with Homozygous Familial Hypercholesterolemia. ACC.20/WCC media center. March 30, 2020.
7. Evinacumab Cuts Cholesterol Levels by Half in Patients with HoFH Monoclonal antibody effective for the full spectrum of homozygous familial hypercholesterolemia. ACC.20/WCC media center. March 30, 2020.
8. New Lipid-lowering Drug Class Slashes LDL in HoFH Patients. Medscape. March 31, 2020.
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