什么是骨肉瘤
骨肉瘤（Osteosarcoma）是起源于间叶细胞恶性增殖产 生骨样基质所构成的骨肿瘤，是最常见的原发性骨恶性肿 瘤，多发生于骨骼快速生长发育的青少年或者儿童。75%的 患者发病年龄在 10～20 岁，年发病大约为 2～3/100 万，占人类恶性肿瘤的 0.2%，占原发骨肿瘤的 11.7%。男性多于女 性，比例约 1.4:1。同其他实体瘤类似，骨肉瘤恶性程度高， 预后差，易出现远处转移，尤其短时间内容易出现肺转移， 病死率较高。近年来，采用手术与化疗相结合的新辅助化疗 方案治疗的患者 5 年生存率达到 60%～70%，其中伴有远处转 移者 5 年生存率仅为 20%～30%。有一些骨肉瘤治疗中心报道 5 生存率可达到 80%以上。
骨肉瘤有哪些特征
大约80%～90%的经典型骨肉瘤发生在长管状骨，最常见发病部位是股骨远端和胫骨近端，其次是肱骨近端，这三个部位大约占所有肢体骨肉瘤的85%，也可发生于扁平骨如骨盆、颅骨、肩胛骨、肋骨和脊柱。骨肉瘤无特异性临床表现， 通常表现为原发肿瘤部位的疼痛和肿块。
1.疼痛：肿瘤部位的疼痛是骨肉瘤的常见症状，由肿瘤 组织侵蚀和破坏骨皮质，刺激骨膜神经末梢引起。疼痛可由 早期的间歇性发展为数周后的持续性，程度逐渐增强。下肢 疼痛可出现避痛性跛行。
2.肿块：随着病情发展，局部可出现肿胀，患处皮温增 高，伴明显的压痛。肿块增长迅速者，表面可见静脉怒张。 因骨化程度的不同，肿块的硬度各异。肿块的增大，可引起 关节活动受限和失用性肌肉萎缩。
3.全身状况：部分患儿伴有全身症状，表现为发热、体 重下降、贫血，严重者器官功能衰竭。个别患儿肿瘤增长迅 速，早期发生肺转移，致全身状况恶化。与肿瘤相关的病理 骨折可使症状更加明显。
骨肉瘤需要做哪些检查
实验室检查 1.血常规检查：骨肉瘤晚期患儿可有血红蛋白和血小板 减低。 2.血生化检查：根据 2018 年发表的 EURO-BOSS 临床试验的结果，30%～40%的病人初始状态下碱性磷酸酶升高， 20%～40%的病人在初始状态下乳酸脱氢酶升高。这两个酶升 高缺乏特异性。
影像学检查 1.Ｘ线：包括病灶部位的正侧位平片，特点是骨破坏兼 有新骨形成、肿瘤多居长管状骨的干骺端中心部，表现为正 常骨小梁缺失而出现境界不清的破坏区,很少会破坏骨骺板 和骨骺,进入关节腔。在皮质骨穿透区，可见反应骨的 Codman 三角，而病损边缘一般无反应骨。病变的其他部位不完全矿 化，有不定形的非应力定向瘤性骨。当新生骨与长骨纵轴呈 直角时，呈“日光放射线”状,但“日光放射线”并不是骨 肉瘤的特有表现2.CT：可显示骨皮质破坏状况、骨髓内浸润、骨内外出 现不规则高密度瘤骨。强化后可显示肿瘤的血运状况、肿瘤 与血管的关系、在骨与软组织中的范围。增强 CT 可以显示 皮质破坏的界限以及三维的解剖情况。肺是骨肉瘤最常见的 转移部位，也是影响患儿预后的重要因素，因此肺部 CT 是 必需的影像学检查。 3.MRI：MRI 在显示肿瘤的软组织侵犯方面更具优势, 能 提示肿瘤的反应区范围，与邻近肌肉、皮下脂肪、关节以及 主要神经血管束的关系。另外，MRI 可较好地显示病变远近 端的髓腔情况，以及发现有无跳跃转移灶。 4. B 超：骨肉瘤的区域淋巴结转移很少见，但淋巴结也可受到骨肉瘤的侵犯，因此区域淋巴结 B 超检查是必要的。 5.骨扫描：骨扫描可显示全身其他部位骨骼的病灶，有 助于诊断多中心骨肉瘤或跳跃转移病灶，对于判断化疗效果 也有指导意义。 6.PET/CT：检查全身其他部位病灶情况，了解有无转移 病灶。协助诊断分期及疗效评估判定。
活检 当患儿临床和影像学表现均提示为典型骨肉瘤时，常用穿 刺组织活检确诊。活检位置应考虑后期的保肢和重建，穿刺 点必须位于最终手术的切口线部位，以便于最终手术时连同 肿瘤组织一并切除。
骨肉瘤病理 显微镜下骨肉瘤往往含有多形性的基质成分，含有明显异 型性的瘤细胞，瘤细胞大小不一，可出现单核或多核瘤巨细 胞，核深染，染色质呈粗颗粒状或凝块状，部分细胞可见粗 大核仁，常见核分裂现象。肿瘤性骨质，多为骨样组织或不 规则的网状骨质，不形成板层骨，当骨样组织(类骨)形成的 早期，瘤细胞周围出现同质性淡红染物质，呈飘带状或网状 结构，有时与透明变性的胶原纤维难以区别，但根据其特殊 结构，周围无明显纤维化，而其内见异型性瘤细胞等有助于 鉴别。有的病例明显见到新生骨肿瘤组织，大量长入残存的 正常骨小梁之间。骨肉瘤的病理分型有多种,最常见的是经 典型骨肉瘤（见下表）。
经典型骨肉瘤具有广泛的免疫组化表达谱，意义有限， 常表达 osteocalcin，osteonectin，S100，actin，SMA，NSE， CD99，SATB2，但均缺乏特异性。部分骨肉瘤亦可表达 keratin 和 EMA。目前，随着分子病理学的发展，骨肉瘤的组织标本 二代测序的发展，发现骨肉瘤属于肉瘤中相对肿瘤突变负荷 高（TMB）的亚型，其中中位 TMB 水平在 2～16.7 突变负荷 /Mb，其中 TP53、Rb1 内含子突变比较常见，基因扩增常出 现在 KIT,KDR 和 PDGFRA 的部位，而 CDK4 和 MDM2 的扩增往 往合并在 PI3KA 通路的激活中。
骨肉瘤分期 1.外科分期：目前临床上使用最为广泛的分期系统是 Enneking 提出的外科分期系统，此分期系统与肿瘤的预后有很好的相关性，后被美国骨骼肌肉系统肿瘤协会 （MSTS）及国际保肢协 会采纳，又称 MSTS 外科分期。此系统根据肿瘤的组织学级 别（G，低度恶性：Ⅰ期；高度恶性：Ⅱ期）和局部累及范 围（T，A：间室内；B：间室外）对局限性恶性骨肿瘤进行 分期，肿瘤的间室状态取决于肿瘤是否突破骨皮质，出现远 隔转移（M）的患者为Ⅲ期。 2.AJCC 分期系统：美国癌症联合委员会（AJCC）分期 系统是目前国际上最为通用的肿瘤分期系统，因此临床上更 为肿瘤内科医生所熟悉。该系统按照肿瘤大小（T）、累及区 域（N）和/或远处转移（M）进行分期（见下表）。
美国癌症联合委员会（AJCC）骨肿瘤分期系统（第八版）
骨肉瘤为什么术前要系统化疗
通过术前化疗敏感性及化疗后肿瘤坏死率(TNR) 来决定是否有必要更改术后的化疗方 案，肿瘤坏死率的分级方法有很多报道,目前认为 TNR≥90% 反应好, TNR＜90%反应差,肿瘤坏死率与病人的预后有明显相关性。
术前化疗可以消灭体内微小转移灶。骨肉瘤确诊时， 80%～90% 患者存在肺内微小转移灶。
通过术前化疗，大部分原发灶内的肿瘤细胞坏死，将极大地减少术中肿瘤细胞扩散以及播种的机会。此外，肿瘤周 围炎性水肿反应区和肿瘤新生血管消失，瘤体缩小能获得相 对安全的外科切除缘，保留更多的肌肉，提高保肢手术的成 功率。
骨肉瘤化疗药物有哪些
公认有效的化疗药物主要有大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）、 顺铂（DDP）、阿霉素（ADM）、环磷酰胺（CTX）、异环磷 酰胺（IFO）、博来霉素（BLM）、放线菌素（AMD）等。其 中，HD-MTX、DDP、ADM、IFO四种药物为一线药物，将HD-MTX、 DDP、ADM、IFO 联合，按照不同的剂量、组合及不同顺序使 用，能衍变成不同的化疗方案。将此四种药物联合使用能极 大地提高保肢率以及5年生存率，并降低耐药性。
骨肉瘤初始化疗前要做哪些准备
（1）病史需包括：过去健康状况、家族中肿瘤性疾病 史及有无病理性骨折等。 （2）专科体检：如皮肤、黏膜、骨骼、肝、脾、淋巴 结大小，病灶范围大小，关节活动度，患肢周径,皮温等。 （3）实验室检查：诊断时的血常规，包括白细胞及血 小板计数，血红蛋白，骨髓检查，血液生化检查：肝功能（谷 丙转氨酶、直接胆红素）及输血前检查：乙肝、丙肝抗体、 梅毒、艾滋病毒检查；肾功能（尿素氮、肌酐、尿酸）；电 解质；乳酸脱氢酶；碱性磷酸酶；凝血功能；ESR；心脏功 能检查：ECG、UCG、心肌酶测定等；听力；PPD。 （4）影像学检查：瘤灶部位 X 正侧位片、CT、MRI,胸 CT, PET/CT,腹部 B 超、瘤灶部位 B 超及瘤灶部位区域淋巴 结 B 超检查,头颅 MRI 等（5）其他：对患儿进行营养状态及体能状态评估，积 极改善机体状况。化疗前行 PICC 置管或植入输液港。积极 清除感染和潜伏感染灶如龋齿等。病情解释及心理疏导。
手术治疗 1.手术治疗原则 手术切除是骨肉瘤的主要治疗手段，分为保肢手术和截 肢手术，现在 90%以上的肢体骨肉瘤患者可成功保肢。在保 肢后患者的生存率并未下降，局部复发率为 5%～10％，与截 肢治疗的生存率，局部复发率相同。骨肉瘤广泛性切除术为 在肿瘤周围正常肌肉和软组织内切除，截骨面在 MRI 确定的 髓腔内肿瘤侵犯范围以上 3cm～5cm，肿瘤切除各外科边界均 为阴性。 2.保肢手术的适应症 （1）四肢和部分中轴骨的肿瘤，软组织内的侵犯中等 程度。 （2）主要神经血管束未被侵犯，肿瘤能获得最佳边界 切除。 （3）无转移病灶或转移灶可以治愈。 （4）病人一般情况良好，无感染征象，能积极配合治 疗。 3.保肢手术的禁忌症 瘤体巨大、分化极差、软组织条件不好的复发瘤，或者肿瘤周围的主要神经血管受到肿瘤的侵犯，以截肢为宜。 4.保肢手术的重建方法 保肢手术的重建方法包括瘤骨骨壳灭活再植术、异体骨 半关节移植术、人工假体置换术（最常用）和关节融合术等。 5.保肢术后肢体功能评价 参照 1993 年美国骨肿瘤学会评分系统（MSTS 评分）。该功能评分系统是基于分析疼痛、功能活动及心理接受程度等 全身因素及分析上肢（手的位置，手部活动及抬举能力）或 下肢（是否需要外部支持，行走能力和步态）的局部因素而 建立的。
放射治疗 如果外科无法完全切除肿瘤可以考虑放疗。放疗建议针 对无法手术切除部位，或无法预留充足边缘的部位。放疗在 化疗结束时进行。若放化疗同时进行，需密切关注相关毒副 作用。若脊髓在放疗视野中时，放疗期间 HD-MTX 应避免使 用。中轴肿瘤放疗时，应避免使用阿霉素，因为会增加肠道 毒性以及皮肤毒性。在放疗视野中涉及到膀胱时，应避免使 用异环磷酰胺。手术后边缘有镜下残留病人应接受总计 60Gy 剂量放疗，而对于有肉眼残留肿瘤组织病人，应接受 66Gy 放疗，未能手术病人应尽量给予 70Gy 放疗。在有条件情况 下，采用质子放疗能减少对靶区周围正常组织或器官的损 伤。
分子靶向药物治疗 近年来对于骨肉瘤的新型分子靶向药物也有了一定程 度的发展，集中在多靶点抗血管生成小分子靶向药物。索拉 非尼是首个应用在骨肉瘤中的此类靶向小分子靶向药物，索 拉非尼是口服的多激酶抑制药，是一种多靶点药物，索拉非 尼 具 有 双 重 抗 肿 瘤 效 应 ， 一 方 面 ， 它 可 以 通 过 抑 制 RAF/MEK/ERK 信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；另一方面， 它又可通过抑制 VEGFR 和 PDGFR 而阻断肿瘤新生血管的形 成，间接抑制肿瘤细胞的生长。卡铂替尼（cabozantinib）,帕唑帕尼（pazopanib）， 阿帕替尼（apatinib）均有助于延长进展期化疗耐药后骨肉 瘤病人的疾病无进展生存期。
药物毒性及辅助治疗 （一）心脏毒性 主要指蒽环类药物的心脏毒性，包括急性心肌损伤和慢 性心功能损害。前者为短暂而可逆的心肌局部缺血，可表现 为心慌、气短、胸闷、心前区不适等；后者为不可逆的充血 性心力衰竭，与药物累积剂量相关。一旦心功能检测提示心 脏射血分数＜55%或轴缩短分数＜28%，若能证明左心功能异 常和细菌感染有关，可以继续使用蒽环类药物，否则应该暂停，直到射血分数≥55%或轴缩短分数≥28%。根据蒽环类药 物使用剂量或心肌损伤程度选择右丙亚胺(Zinecard)，左旋 肉碱、能量合剂等药物。 （二）肝脏毒性 治疗过程中根据临床情况检查肝功能，不宜过度频繁。 每个疗程前一般需要检查肝功能以确定是否可以按时化疗。 转氨酶升高：HD-MTX 前转氨酶升高 5 倍或以上者需要延迟给 药；其它疗程单纯 ALT、AST 升高不超过正常高限的 10 倍者 化疗可不作任何调整；ALT、AST 达正常高限 10 倍或以上时 可延缓化疗，一周后仍有异常者可以在严密观察下化疗。 （三）肾脏毒性 1. 阿 霉 素 / 顺 铂 ： 血 肌 酐 高 于 正 常 或 GFR ＜ 70mL/ （min·1.73 m 2），延迟化疗 1 周复查，若肾功能仍无改善， 则取消顺铂化疗，只给予阿霉素。当 GFR＞70 mL/（min·1.73 m 2）时，重新开始顺铂化疗。 2.HD-MTX：肾毒性药物（如阿昔洛韦）可导致血清肌酐 正常 GFR 降低的亚临床性肾功能异常，如有可能这类药物应 该延迟到HD-MTX后20小时以后或MTX已经充分排泄后给予。 如果肌酐值提示肾功能异常，MTX 用量需要调整。(详见附表 2) （四）听力毒性 铂类药物可引起听力损伤，故每次用药前应常规监测 听力。若出现听力下降，需首先除外感染、耵聍堵塞等导致的听力下降，及时对症治疗。若确认无其他原因所致听力受 损，铂类药物应适当减量，甚至暂时停用。待听力恢复，再 考虑使用。 （五）复方新诺明（SMZco）预防卡氏肺囊虫感染 建议长期服用 SMZco 预防卡氏肺囊虫感染，25 mg/ （kg·天），分两次，最大剂量每次 0.5 g，bid，每周 3 天。 直至化疗结束后 3 月。HD-MTX 用前 24 小时到用 MTX 后至少 72 小时停用复方磺胺异噁唑。 （六）血液副作用 1.贫血：一般可以通过输注红细胞缓解贫血，血红蛋白 60g/L 以下必须输注。 2.血小板减少：血小板计数小于 20×10 9/L 时应输注血 小板，伴有明显出血症状或感染表现时输注指征可适当放 宽。 3.中性粒细胞缺乏：对预期会出现较长时间粒细胞缺乏 者可以使用粒细胞集落刺激因子。
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