由於新病例的迅速增加，2019年冠狀病毒病（COVID-19）很快引起了全球關注。截至2020年4月8日，全球確診病例累計超過140萬例，死亡8萬餘例。這些數字每天都會更新，而且預計還會進一步增加。新型冠狀病毒與嚴重急性呼吸道綜合徵冠狀病毒（SARS-CoV）和中東呼吸綜合徵冠狀病毒（MERS-CoV）具有較近的親緣關係，
因缺乏特效藥和疫苗，針對新型冠狀病毒的藥物靶點科研攻關及新藥研發迫在眉睫。2020年4月9日，上海科技大學饒子和，楊海濤及中科院上海藥物所蔣華良共同通訊在Nature 在線發表題為“Structure of Mpro from COVID-19 virus and discovery of its inhibitors”的研究論文，該研究解析了新型冠狀病毒關鍵藥物靶點——主蛋白酶（Mpro）的高分辨率三維空間結構，並綜合利用三種不同的藥物發現策略，找到針對新冠病毒的潛在藥物。到現在為止，眾多期刊開通了綠色通道，對於相關的文章加速審稿。截止到2020年4月4日，Cell ，Nature及Science 共接收了10篇SARS-CoV-2刺突（S）蛋白及相關複合物的結構文章（點擊閱讀）。
另外，2020年2月19日，上海科技大學徐菲，上海交通大學雷鳴和武健共同通訊在Nature 在線發表題為“Structural basis of ligand recognition and self-activation of orphan GPR52”的研究論文，該研究介紹了人類GPR52在無配體和Gs耦合狀態下的高分辨率結構。 結構表明，細胞外環2佔據了正構結合袋，並作為內置的激動劑起作用，賦予GPR523高水平的基礎活性。當在沒有外部激動劑的情況下將Gs偶聯至GPR52時，將達到完全激活狀態。該受體還具有配體結合的側袋。對GPR52的結構和功能的這些見解可以增進我們對其他自激活GPCR的理解，能夠鑑定內源和工具配體，並指導靶向GPR52的藥物發現工作（點擊閱讀）。
2020年1月30日，上海科技大學劉志傑及華甜共同通訊在Cell 在線發表題為“Activation and Signaling Mechanism Revealed by Cannabinoid Receptor-Gi Complex Structures”的研究論文，該研究揭開了大麻素受體CB1和CB2分別處於拮抗狀態、中間態及激活態的神秘面紗，對大麻素系統的認知又邁出了堅實的一大步。”華甜副研究員說。該研究發現，雖然在激動劑調控下CB1和CB2與下游Gi蛋白的接頭方式非常相似，但是兩個受體的激活機制卻各不相同。另外，他們還首次發現膽固醇分子對CB1的別構調節功能，為靶向CB1受體的特異性藥物設計提供了新思路。同時，該研究還揭示了CB2受體獲得高選擇性配體的分子機制，為針對CB2的免疫類新藥設計提供了更加精確的分子模型和理論基礎（點擊閱讀）。
由於新病例的迅速增加，2019年冠狀病毒病（COVID-19）很快引起了全球關注。新型冠狀病毒感染被認為是從動物傳播的，病原體被鑑定為SARS-CoV-2。到2020年1月，懷疑最初受感染的患者是通過人與人之間的傳播感染了該病毒。自2020年1月以來，該病毒已迅速傳播到中國大部分地區和其他國家。截至2020年4月8日，全球確診病例累計超過140萬例，死亡8萬餘例。這些數字每天都會更新，而且預計還會進一步增加。
新型冠狀病毒與嚴重急性呼吸道綜合徵冠狀病毒（SARS-CoV）和中東呼吸綜合徵冠狀病毒（MERS-CoV）具有較近的親緣關係，因缺乏特效藥和疫苗，針對新型冠狀病毒的藥物靶點科研攻關及新藥研發迫在眉睫。
（左）新冠病毒主蛋白酶-抑制劑N3的複合物結構；（右）冠狀病毒主蛋白酶的底物結合口袋是一個保守藥物設計靶點
該研究通過計算機輔助藥物設計確定了基於機理的抑制劑N3，隨後確定了與該化合物複合的COVID-19病毒Mpro的晶體結構。接下來，通過基於結構的虛擬和高通量篩選的組合，該研究分析了10,000多種化合物，其中包括批准的藥物，臨床試驗中的候選藥物以及其他作為Mpro抑制劑的藥理活性化合物。這些化合物中有6種抑制Mpro，IC50值為0.67至21.4μM。
Ebselen在基於細胞的測定中也顯示出有希望的抗病毒活性該研究結果證明了這種篩選策略的有效性，它可以快速發現具有臨床潛力的藥物，以應對尚無特定藥物或疫苗的新傳染病。值得一提的是，Ebselen已用於治療聽力障礙等多種疾病的臨床試驗（完成臨床二期），並具有很好的安全性表現。
參考消息：
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2223-y
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