張瑤教授：心力衰竭合併缺血性卒中的診治要點——血栓的預防

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七、HF患者預防IS應如何選擇口服抗栓藥物？

（一）抗血小板藥物

WASH研究和WATCH研究比較了華法林、抗血小板藥物(阿司匹林或氯吡格雷)以及安慰劑對無AF的HF患者臨床事件的影響，結果表明無論華法林或抗血小板藥物對於包括IS在內的主要終點事件均無明顯改善。

2019年《中國心源性卒中防治指南》指出，由於抗凝及抗血小板治療對竇性心律的HF患者的臨床獲益並不確切，對於不合並AF、無既往栓塞史及心腔內血栓證據的慢性HFrEF患者均不推薦常規抗凝或抗血小板治療。

多年來，臨床醫師們一直將阿司匹林用於CHA₂DS₂-VASc評分≤1分的非卒中高危AF患者的血栓預防，且認為阿司匹林既有效（降低卒中發生率）又安全（出血風險低）。然而，阿司匹林在AF治療中的作用有限，除非患者有其他抗血小板治療適應證，如冠狀動脈或外周動脈疾病，而且未服用抗凝藥物。且研究發現，阿司匹林或氯吡格雷預防AF患者卒中的有效性遠不如華法林，氯吡格雷與聯合阿司匹林減少AF患者卒中、非中樞性血栓栓塞、MI和心血管死亡複合終點的有效性也不如華法林。此外，抗血小板治療（尤其是雙聯抗血小板治療）可增加出血風險，與口服抗凝藥物出血風險相似。

2019年《中國心源性卒中防治指南》不推薦抗血小板藥物預防AF患者血栓栓塞事件。

當HF患者合併非心源性栓塞性AIS時，臨床醫生可遵循中國和美國AIS指南。《中國AIS診治指南2018》推薦，對於不符合靜脈溶栓或血管內取栓適應證且無禁忌證的IS患者應在發病後儘早給予口服阿司匹林150~300 mg/d治療（I，A），急性期後可改為預防劑量(50~300 mg/d)；溶栓治療者，阿司匹林等抗血小板藥物應在溶栓24 h後開始使用（I，B）；對不能耐受阿司匹林者，可考慮選用氯吡格雷等抗血小板治療（II，C）；對於未接受靜脈溶栓治療的輕型IS患者（NIHSS評分≤3分），在發病24 h內應儘早啟動雙聯抗血小板治療(阿司匹林和氯吡格雷)並維持21 d，有益於降低發病90d內的IS復發風險，但應密切觀察出血風險（I，A）；臨床研究未證實替格瑞洛治療輕型IS優於阿司匹林，不推薦替格瑞洛代替阿司匹林用於輕型卒中的急性期治療。2019年AHA《AIS早期管理指南（更新版）》建議，對於非心源性栓塞性AIS患者，建議使用抗血小板藥物而不是口服抗凝藥物，以減少IS復發和其他心血管事件的風險（I，A）;患者的早期二級預防應根據患者的危險因素、成本、耐受性、藥物的療效及其他臨床特徵，進行個體化的抗血小板藥物選擇（I，C-EO）；對於在接受抗血小板治療時發生非心源性栓塞性AIS的患者，不建議改用華法林進行卒中二級預防（III，B-NR）。

（二）華法林

華法林是香豆素類抗凝劑的一種，可以抑制維生素K的作用，從而影響凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的在肝臟的合成，以發揮抗凝作用。

2018年中國急慢性HF指南建議，對HF合併AF患者，抗凝治療需要權衡獲益與出血風險，建議使用CHA₂DS₂-VASc評分和HAS-BLED評分分別評估患者血栓栓塞和出血風險(I，B)。2019年《中國心源性卒中防治指南》建議，中國人的初始劑量為1~3 mg，可在2~4周達到目標範圍。某些患者如老年、肝功能受損、充血性HF和出血高風險患者，初始劑量可適當降低。如果需要快速抗凝，給予普通肝素或低分子肝素與華法林重疊應用5 d以上，在給予肝素的第1天或第2天即給予華法林，當INR達2~3後，停用普通肝素或低分子肝素。

一項薈萃分析表明,華法林可使AF患者發生卒中的相對風險降低64%，每年發生卒中的絕對風險降低2.7%，且在卒中一級與二級預防中獲益程度相同。在有關NOAC的四個大型隨機對照研究中（關於達比加群酯的RELY-AF研究、關於利伐沙班ROCKET-AF研究、關於阿哌沙班的ARISTOTLE研究、關於艾多沙班的ENGAGE AF-TIMI48研究），華法林預防AF患者血栓栓塞的有效性得到進一步驗證和肯定。

雖然華法林在預防AF患者卒中風險方面療效確切，但該藥仍存在一些侷限性，如個體的有效劑量變異幅度大；有效治療窗窄；抗凝作用易受食物和藥物影響；在用藥過程中需頻繁監測凝血功能。2019年《中國心源性卒中防治指南》建議，住院患者口服華法林2~3 d後開始每日或隔日監測INR，直到INR達到治療目標並維持至少2 d。此後，根據INR結果的穩定性數天至1周監測1次，根據情況可延長，出院後穩定患者可每4周監測1次。門診患者劑量穩定前應數天至每週監測1次，當INR穩定後，可以每4周監測1次。如果需調整劑量，應重複前面所述的監測頻率直到INR再次穩定。另外，美國《2019年心房顫動患者的管理指南（更新版）》推薦，對於肌酐清除率（CrCl）＜15 ml/min或正在進行透析的AF且CHA₂DS₂-VASc評分≥2的男性或≥3的女性患者，推薦使用華法林或阿哌沙班抗凝治療（Ⅱb，B-NR）。而2019年《中國心源性卒中防治指南》指出有抗凝治療適應證伴終末期腎病（CrCl＜15 ml/min）或透析治療的患者，可華法林抗凝（IIa，B），不推薦應用非維生素K口服抗凝劑（NOAC）（III，C）。

研究發現，華法林可降低竇性心律的HF患者發生IS的風險，但大出血風險的增加抵消了這種獲益。因此，2019年《中國心源性卒中防治指南》指出，對於不合並AF、無既往栓塞史及心腔內血栓證據的慢性HFrEF患者均不推薦常規抗凝預防IS。

（三）NOAC

NOAC或直接作用口服抗凝藥（DOAC）在非瓣膜性AF患者的卒中預防中已被越來越多地使用，因為它們比華法林具有優勢，例如有用法簡便、藥代動力學特性穩定、不需要常規監測凝血指標、與食品和其他藥物相互作用少。NOAC包括直接凝血酶抑制劑（達比加群）、Ⅹa因子抑制劑（利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班）。

多項臨床試驗對NOAC和華法林預防AF患者卒中的療效和安全性進行了比較，包括RELY-AF研究（HF患者佔32%）、ROCKET-AF研究（HF患者佔63%）、ARISTOTLE研究（HF患者佔35%），還有ENGAGE AF-TIMI 48研究（HF患者佔57%）。研究均顯示NOAC預防AF患者IS事件的療效不劣於或優於華法林，且發生嚴重出血性併發症（特別是顱內出血）的風險低於華法林。且亞組分析顯示HF並不影響NOAC的治療效果。

COMMANDER-HF研究是評估利伐沙班治療失代償性HF合併冠心病（CAD）患者在降低死亡風險、MI和卒中風險的有效性和安全性的研究。研究納入5022例竇性心律的慢性HFrEF（LVEF≤40%）合併CAD患者，患者接受阿司匹林治療基礎上，被隨機分配為加用利伐沙班組和加用安慰劑組。結果發現，與安慰劑組比，利伐沙班組患者的主要終點事件結果（全因死亡風險、MI或卒中風險）為中性。但COMMANDER-HF研究事後分析結果顯示，利伐沙班雖未能降低因HF住院風險，但可使卒中發生率從3.0%降至2.0%。安全性方面，利伐沙班可使嚴重出血性併發症的發生率從2.0%增到3.3%，但因出血住院或死亡的結果為中性。

COMPASS研究納入了27 395例患者，其中5902例有HF史（其中88% LVEF≥40％），並隨機分為單用阿司匹林組（100 mg/d）和利伐沙班組（利伐沙班2.5 mg，2次/d聯合阿司匹林100 mg/d或單用利伐沙班5mg，2次/d），除外NYHA心功能III~IV級或LVEF＜30％的HF患者。結果顯示，與單獨使用阿司匹林組比，利伐沙班聯合阿司匹林組可降低卒中風險和全因死亡率，但不降低MI或因HF住院風險；聯合用藥組發生大出血事件風險更高，但致命性出血事件很少見；聯合用藥組與單用阿司匹林效果相當，且聯合用藥組對有或無HF的患者產生相對作用結果相似，但使HF患者絕對獲益更大，可使HF的患者全因死亡風險從6.5％降至4.4％。雖然在HFpEF或HFmrEF患者中獲益最明顯，但統計學不能根據LV表型證實其異質性。單用利伐沙班組與阿司匹林組對全因死亡率的影響接近。安全性方面，在HF患者中，與單用阿司匹林組比，聯合用藥組的大出血事件風險更大；在無HF患者中，與單用阿司匹林組比，聯合用藥組風險似乎有所降低，但無統計學意義。

基於COMMANDER-HF研究和COMPASS研究，《2019年HFA／ESC專家共識：心力衰竭的藥物治療、程序、設備以及患者管理（更新版）》建議：對於左室射血分數（LVEF）＞30％、NYHA心功能I~II級的冠心病合併慢性心力衰竭（CHF）的非臥床患者，可以考慮在應用阿司匹林的基礎上加用利伐沙班（2.5 mg，2次/d）以減少卒中和心血管死亡風險。對於近期因HF住院或持續NYHA心功能III~IV級的CHF患者，不建議應用利伐沙班治療，因為無明顯獲益。

相關ESC指南推薦HF合併非瓣膜性AF患者應接受NOAC治療。2019年《中國心源性卒中防治指南》指出，自體主動脈瓣狹窄或關閉不全、三尖瓣關閉不全、二尖瓣關閉不全患者合併AF亦可應用NOAC；心臟人工機械瓣膜和中度至重度風溼性二尖瓣狹窄的AF患者禁用NOAC。美國《2019年心房顫動患者的管理指南（更新版）》推薦在AF患者（除外中重度二尖瓣狹窄、機械性心臟瓣膜患者）預防卒中，NOAC應優先於華法林（I，A）；在開始NOAC之前，應評估腎功能和肝功能，且應至少每年重新評估一次（I，B-NR）,不建議將NOAC用於嚴重肝功能不全的患者。

2019年《中國心源性卒中防治指南》指出，應用NOAC進行AF抗凝的有效劑量如下：達比加群酯150 mg/110 mg，2次/d；利伐沙班20 mg，1次/d；艾多沙班60 mg，1次/d。以下情況應考慮使用低劑量：1、對高齡(>80歲)，或CrCl 30~49mL/min，或出血風險高，或同時使用有相互作用的藥物(如維拉帕米)者，達比加群酯應使用110mg，2次/d；2、對CrCl 30~49 ml/min或出血評分高者，利伐沙班應使用15 mg，1 次/d；3、對CrCl 30~50 ml/min，體重≤60 kg，合用強P-糖蛋白抑制劑者，艾多沙班應使用30 mg，1次/d。《心房顫動：目前的認識和治療建議-2018》指出，當CrCl 15~29 ml/min時，利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班均低劑量慎用（阿哌沙班低劑量：2.5 mg，2次/d；常規有效劑量：5 mg，2 次/d）；CrCl＜15 ml/min時，不推薦NOAC抗凝治療。

另外，美國《2019年心房顫動患者的管理指南（更新版）》指出，合併中重度CKD且CHA₂DS₂-VASc≥2的AF患者（除外中重度二尖瓣狹窄、心臟機械瓣膜患者），可以考慮應用直接凝血酶（達比加群）或Xa因子抑制劑（利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班），但應根據病情需適當減量（IIb，B-R），具體腎功能要求如下：當CrCl≤50 ml/min，應用利伐沙班應考慮減量；當CrCl 15-30 ml/min時，應用達比加群或艾多沙班應考慮減量；當血肌酐≥1.5 mg/dl時，應用阿哌沙班應考慮減量）。

八、AF合併HF發生心源性IS後，抗凝時機如何選擇？

AF患者早期IS複發率高，IS後7~14d內應用非口服抗凝藥未能降低卒中復發，還顯著增加出血風險。AF患者發生IS後，必須在IS風險超過繼發性出血轉化風險時，才能做出開始口服抗凝治療的推薦。啟用抗凝藥的時機取決於IS的嚴重程度，在未啟用抗凝藥前，可應用抗血小板藥物。目前2019年《中國心源性卒中防治指南》推薦抗凝需要經多學科會診，依患者情況個性化治療，如患者為TIA合併AF，口服抗凝藥可在第1天開始服用；輕度IS(美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）＜8分)，經影像學檢查除外繼發性出血轉化後，IS後3d開始抗凝；中度IS（NIHSS 8~15分），在IS後6~8 d可開始抗凝治療；重度卒中（NIHSS>16分）可在IS後12~14 d開始，但必須進行腦部影像學複查以排除IS發生繼發性出血轉化；不建議給正在抗凝的IS患者行溶栓治療。

九、如何看待在HF合併AF的患者中應用左心耳封堵術（LAAC）預防心源性IS？PROTECT AF研究和PREVAIL研究是在卒中風險增加的AF患者（除外中重度二尖瓣狹窄、機械性心臟瓣膜患者）中應用Watchman裝置進行經皮LAAC與口服華法林進行比較，評估其療效性和安全性。一項薈萃分析研究了以上兩項研究及其註冊的數據，結果顯示：與接受華法林治療的患者比，接受經皮LAAC的患者發生腦出血風險降低，但發生IS風險增加；但當除外圍手術期事件後，兩組發生IS風險無明顯差異。

對於大多數IS險增加的AF患者，口服抗凝治療仍然是預防IS的首選療法。但是，對於不適合長期口服抗凝藥的患者（如有出血的傾向、口服抗凝藥不耐受或依從性差），或長期規範抗凝治療的基礎上仍發生IS或栓塞事件的患者，經皮LAAC也許是一種新的選擇。

十、小結（1）目前尚無公認的評估HF患者發生IS的風險評分，若HF合併AF時，建議使用CHA₂DS₂-VASc評分和HAS-BLED評分評估發生IS風險和出血風險。（2）傳統的心臟檢查對評估HF患者的IS風險至關重要。（3）對於HF發生IS的高風險患者（尤其是合併AF的患者），抗凝藥物是預防IS的關鍵。（4）對於已經發生心源性IS的HF合併AF的患者，應根據IS的嚴重程度選擇適合的時機啟動口服抗凝藥物。（5）HF合併AIS時，應謹慎控制高血壓在合適的水平；對於低血壓或低血容量的AIS患者，應糾正低血壓、低血容量維持腦灌注。（6）部分改善HF預後的藥物在降低IS風險方面或許將發揮出奇制勝的作用。（7）對於AF合併HF且不適合抗凝治療的患者，LAAC也是預防IS風險的新選擇。未來期待有更多的研究探究HF和IS的診療，以使更多患者獲益。

專家簡介

張瑤，教授，主任醫師，博士研究生導師，FACC。哈爾濱醫科大學附屬第二醫院心內科副主任。

社會任職：

現任黑龍江省醫學會心衰專業委員會主任委員，黑龍江省醫師協會心血管病學分會副主任委員，黑龍江省醫療保健國際交流促進會心力衰竭專業委員會副主任委員，國家心血管病專家委員會心力衰竭專業委員會常務委員，黑龍江省醫師學會高血壓學會常務委員，中華醫學會心血管病分會心力衰竭學組委員，中國醫師協會心血管分會心衰學組委員，“心力衰竭國際學院”特聘導師，中國醫師協會心血管內科醫師分會代謝性心血管疾病專業委員會委員，中華醫學會心身醫學分會雙心學組委員，黑龍江省醫學會心血管分會常務委員，黑龍江省心臟醫學學會理事，黑龍江省醫師協會畢業後教育與繼續教育分會常務委員，《中華地方病學雜誌》編委，《中華心力衰竭和心肌病雜誌（中英文）》編委，中國醫療保健國際交流促進會心臟重症專業委員會委員，中華醫學會哈爾濱市醫學會醫療事故鑑定專家，首屆“龍江名醫”，首屆“強基層優秀龍江名醫”。

學術成果：

2002年哈爾濱醫科大學博士畢業，2006年哈爾濱醫科大學博士後出站。曾於日本金澤醫科大學與美國邁阿密Miller醫學院研修。作為通訊或第一作者共發表SCI文章13篇。論著2本，並參與國家衛生和計劃生育委員會住院醫師規範化培訓教材《預防醫學》的編寫。主持課題8項，其中包括2項國家自然基金。作為負責人，曾獲黑龍江省科技成果三等獎1項，黑龍江省教育廳科技成果二等獎2項，黑龍江省醫療新技術一等獎及三等獎各1項

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