人類多發性硬化症（MS）是一種中樞神經系統（CNS）的多灶性脫髓鞘疾病，其病理特徵為中樞神經系統炎性浸潤、局部脫髓鞘和軸突破壞。目前MS臨床標準治療可在早期降低炎性反應以延緩疾病的進展，但對已經損傷的髓鞘尚無針對性治療措施。因此，研發兼具免疫調節和神經保護作用的多效藥物，是提高MS等炎性脫髓鞘疾病治療效果的有效策略。
2020年4月6日，美國托馬斯傑斐遜大學的張光先和陝西師範大學張媛教授課題組在PNAS上合作發表題為A dual effect of ursolic acid to the treatment of multiple sclerosis through both immunomodulation and direct remyelination (https://doi.org/10.1073/pnas.2000208117) 的研究論文。該研究發現，在蘋果、李子等水果果皮和許多中草藥中廣泛存在的一種天然三萜類化合物——熊果酸 (Ursolic acid, UA)，具有促進CNS髓鞘損傷修復的作用。
https://doi.org/10.1073/pnas.2000208117
研究人員使用了實驗室級別的熊果酸單體進行實驗。他們利用多發性硬化症經典動物模型EAE，模擬了人類疾病中促炎細胞浸潤、髓鞘脫失和進行性癱瘓等臨床病症。在造模後第60天（疾病晚期）開始治療，此時大腦和脊髓已經形成了不可自發恢復的髓鞘損傷，需要對其進行髓鞘再生和神經修復。令人鼓舞的是，熊果酸治療後第20天患病小鼠的臨床症狀開始緩解，癱瘓的小鼠逐漸恢復了基本行動能力，儘管有些虛弱。為了排除熊果酸的療效是由於其抗炎作用而對髓鞘起到的間接保護，研究者還採用了銅腙誘導的毒性脫髓鞘模型和離體器官型腦片培養體系來確證熊果酸對髓鞘修復的積極作用。研究人員稱，這雖然不是一種治癒的方法，但是如果在病人身上具有類似的功效，將代表著患者生活質量的顯著提高。
熊果酸治療可緩解慢性EAE，促進髓鞘再生並減少軸突變性和神經元樹突破壞
此外，研究人員還探討了熊果酸作用於細胞的分子機制。與前人報道相一致，熊果酸抑制了Th17細胞的分化，Th17細胞是一種具有獨特促炎性質的免疫細胞，在慢性炎症和自免疫疾病中起著關鍵作用。更重要的是，與僅作用於Th17細胞的免疫調節劑不同，熊果酸還可以刺激星形膠質細胞生成前髓鞘神經營養因子，以及調節少突膠質細胞成熟過程中髓鞘形成相關基因的表達。這種促成熟作用是非常關鍵的，因為在MS病人的脫髓鞘病灶處存在大量的少突膠質前體細胞（OPC）聚集，它們滯留在“休眠”狀態不能正常分化和成熟，是抑制髓鞘損傷修復的重要原因。熊果酸有助於激活這些細胞並促進其在CNS成熟為形成髓鞘的少突膠質細胞，可能就是症狀緩解的關鍵原因。
熊果酸介導的EAE免疫調節和神經再生作用模型
儘管來自動物疾病模型的證據是初步的，但在實驗室中看到一種天然化合物既能中止又能修復脫髓鞘疾病的神經損傷，是令人鼓舞的。研究人員下一步計劃測試該化合物的安全性，在首次臨床試驗之前，仍有許多測試需要完成。熊果酸免疫調節和促髓鞘再生雙重生物活性的闡明，將為其應用於MS等脫髓鞘疾病的臨床治療奠定基礎。
據悉，陝西師範大學張媛和李星博士為該論文的共同第一作者，美國托馬斯傑斐遜大學的Abdolmohamad Rostami和張光先教授為通訊作者。
End
[1] A dual effect of ursolic acid to the treatment of multiple sclerosis through both immunomodulation and direct remyelination
[2] Compound in fruit peels halts damage and spurs neuronal repair in multiple sclerosis
[3] Ursolic acid suppresses interleukin-17 (IL-17) production by selectively antagonizing the function of RORgamma t protein
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