1998年，當Timothy Hla博士和他的同事發現並克隆了鞘氨醇1-磷酸酯（SlP）受體時，引起了極大的興奮。S1P最初是在20世紀60年代發現的一種脂質，被認為在人體和疾病中發揮著各種作用。但人們並不認為脂質可能有受體，也沒有充分認識到脂質可以向細胞傳遞信息。
"在接下來的10年裡，我們非常忙碌，"Hla說。"S1P生物學已經成為一個相當大的領域。"
Hla負責波士頓兒童醫院血管生物學項目的一個實驗室，該小組研究的問題之一是S1P在血管系統中起什麼作用。21世紀初，Hla及其同事發現S1P對血管生成或血管生長至關重要，血管內皮細胞中富含S1P受體。當他們在動物模型中阻斷S1P通路時，胚胎無法形成血管而死亡。"然後，在S1P領域發生了一件很酷的意外發現，"Hla說。
圖片來源：Andreane Cartier Boston Children’s Hospital
S1P：從血管系統到免疫系統再回來
製藥行業的生化學家正在尋找治療自身免疫性疾病和移植排斥反應的新藥，他們正在研究一種從真菌中提取的化合物，這種真菌用於中藥。這種藥物似乎可以防止T細胞攻擊移植物或人體自身組織。生化學家瞭解了Hla的工作，意識到他們的化合物可能與Hla小組所描述的S1P受體相互作用。
Hla說："我在內皮細胞中研究的受體也存在於T細胞、B細胞和其他免疫細胞中。事實證明，T細胞需要S1P才能在體內循環。"
在Hla研究的幫助下，第一個S1P抑制劑fingolimod（鹽酸芬戈莫德）於2010年被批准用於多發性硬化症。通過阻斷S1P受體，這種藥物可以防止T細胞離開淋巴結攻擊脊髓和大腦，而T細胞攻擊脊髓和大腦是多發性硬化症的特徵。(其他的S1P抑制劑已經被批准。)
對於Hla來說，他意識到fingolimod可以作為一個有價值的工具來探索S1P在人體中的作用以及它是如何工作的。在過去的十年裡，他的實驗室已經做到了這一點，這使得在這一途徑上開發治療各種疾病的其他藥物成為可能。
使血管成為更好的藥物載體
在最近發表於《PNAS》上的一項研究中，研究員Andreane Cartier博士及其同事們集中研究了癌症。他們知道腫瘤的進展取決於血管生成，而S1P及其受體在血管生長中至關重要。
把這些想法放在一起，他們對患有肺癌、黑色素瘤和乳腺癌的老鼠進行了基因改造，創造了兩種測試條件。一種是，動物的腫瘤血管沒有S1P受體；另一組的血管有額外的S1P受體。
腫瘤中的血管往往是曲折的和滲漏的。在缺乏S1P受體的小鼠中，血管生長得更加混亂。
Hla說："它們是一團亂麻，纏繞在一起，血流很差。"
相反，當腫瘤血管中有更多的S1P受體，使得S1P能夠發出信號，血管就會變得不那麼彎曲，更少滲漏，更像正常的血管。
圖片來源：Andreane Cartier Boston Children’s Hospital
"這是一件好事，"Hla說，"因為如果你想用化療來治療癌症，你需要好的導管。來自循環的S1P使血管網絡功能更強。基本上就是把它們雕刻成好看的通道。"
一旦通過增強S1P受體使血管正常化，化療或免疫檢查點抑制劑藥物確實能更有效地縮小腫瘤。相比之下，腫瘤血管缺乏受體的小鼠，其腫瘤更大，轉移更明顯。
接下來是什麼？
Hla的研究小組目前正在尋找能夠增強S1P受體的化合物，以便癌症藥物能夠更好地到達腫瘤。他們還重新審視了S1P在免疫系統中的作用，尋找利用S1P及其受體增強癌症免疫治療的方法。這種方法可以幫助動員T細胞攻擊腫瘤。"免疫細胞必須使用S1P才能到達正確的目的地，"Hla說。（生物谷Bioon.com）
【1】S1P and its receptor： New approaches to cancer？
【2】Andreane Cartier et al. Endothelial sphingosine 1-phosphate receptors promote vascular normalization and antitumor therapy， Proceedings of the National Academy of Sciences (2020). DOI： 10.1073/pnas.1906246117
【3】Andreane Cartier et al. Sphingosine 1-phosphate： Lipid signaling in pathology and therapy， Science (2019). DOI： 10.1126/science.aar5551
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