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導讀：腫瘤是嚴重威脅人類健康的常見多發病，隨著科學技術的進步，腫瘤免疫治療的相關研究突飛猛進，但其臨床應用之路仍面臨許多挑戰，有效率長期徘徊於20%左右是亟待解決的一大難題。究其緣由，腫瘤“溫度”過低是重要原因之一。
近日，巴塞爾大學的研究人員發現激動性抗CD40抗體與兩種抗血管生成抗體的聯合應用是打破這一僵局的有效手段。他們指出抗血管生成抗體可穩定腫瘤周圍的血管，改變腫瘤微環境，提高了腫瘤對激動性抗CD40抗體的效應，進而實現了腫瘤的高效率殺傷。這種給腫瘤“加熱”的新方案,為提高腫瘤免疫治療療效提供了新方向。
近年來，針對共刺激性檢查點的激動性抗體藥物的研發呈井噴式上漲，因其可摧毀癌細胞且不讓健康細胞受到傷害，已成為免疫治療抗體藥物研發的新熱點。CD40-CD40L正是共刺激分子之一，它們在細胞表面相互作用後，可在細胞內膜募集TNFR相關因子（TRAF），促進細胞內信號傳導，從而激活不同的信號通路。
CD40-CD40L對機體免疫反應的發生至關重要。
CD40-CD40L共刺激途徑可促進T細胞活化並放大T細胞依賴的免疫應答，是產生記憶性CD8+T細胞的基礎，能夠促進CD8+T細胞的擴增和多能性，還在CD4+T細胞的分化過程中起重要作用，從而介導更強的抗腫瘤效應和靶細胞殺傷作用。同時，CD40-CD40L共刺激途徑對T細胞依賴的B細胞應答過程、生髮中心的形成、長期記憶性B細胞的形成、抗體的產生和轉換中皆有著舉足輕重的作用。因而具有激活CD40-CD40L信號作用的激動性抗CD40抗體可用於提高抗腫瘤免疫應答，有廣闊的臨床應用前景。
但是，最新的臨床試驗結果顯示激動性抗CD40抗體的效率遠遠低於預期，僅有不到20％的患者從該療法中獲益，這就陷入了單藥免疫治療的通病——對“冷”腫瘤無能為力。研究人員發現，在對激動性抗CD40抗體無效應的腫瘤中，激動性抗CD40抗體的確實現了效應T細胞的廣泛增加，但是，這些T細胞都被“隔離”於腫瘤之外！
腫瘤在外部建立了一座“銅牆鐵壁”，“戰士”難以進入腫瘤內部，“冷”與“熱”完全隔離，自然無法真正殺傷敵人。所以，想要正中要害，就必須打破腫瘤外的禁錮。
這個禁錮是什麼呢？
T細胞想要到達腫瘤內部發揮作用，血管通路是必由之路。然而，我們知道，腫瘤血管是“與眾不同”的。與正常血管相比，腫瘤新生血管的結構缺乏完整性，管壁薄弱，血管網結構紊亂，有大量的血管盲端、動靜脈間短路及血管的局部膨出等，滲漏和發育不良是其主要特徵。面對這樣的血管網，效應T細胞往往不得其門，自然被攔截在腫瘤外，無法發揮腫瘤殺傷作用。所以，當務之急就是要讓腫瘤血管網恢復正常。
三聯療法的腫瘤血管穩定作用
三聯療法的療效
研究人員將激動性抗CD40抗體與兩種能夠穩定腫瘤血管的抗血管生成抗體（抗VEGFA抗體和抗Ang2抗體）結合在一起組成三聯療法，應用於不同的癌症類型（包括大腸癌、乳腺癌、皮膚癌等癌症類型），發現在所有癌症模型中組合用藥皆實現了對腫瘤內部組織的最大程度的殺傷作用 。
他們指出，抗血管生成抗體有效恢復了腫瘤血管的完整性，打通了激動性抗CD40抗體通往腫瘤組織內部的通路。同時，這種三聯療法還實現了對免疫系統“1+1+1＞3”的促進作用，不僅效應細胞可穿過腫瘤的防衛長驅直入，還促進了腫瘤內部的炎症反應，這就顯著提高了效應細胞對腫瘤組織的免疫反應。
這項研究結果說明了解腫瘤生物學的重要性，有助於免疫治療在“冷”腫瘤中有的放矢，為“冷”腫瘤患者提供了一種新的治療方案，為免疫治療的發展提供了新的動力。
參考文獻：
Abhishek S. Kashyap,et al.Optimized antiangiogenic reprogramming of the tumor microenvironment potentiates CD40 immunotherapy.PNAS first published December 30, 2019.
https://doi.org/10.1073/pnas.1902145116
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