對於肝癌患者而言，體檢、確診、複查等多個場景都會有一項特殊的指標——甲胎蛋白（AFP），也稱作為“腫瘤標誌物”。
腫瘤標誌物（tumor marker 簡稱TM），是指特異性存在於惡性腫瘤細胞，或由惡性腫瘤細胞異常產生的物質，或是宿主對腫瘤的刺激反應而產生的物質，並能反映腫瘤發生、發展，監測腫瘤對治療反應的一類物質。腫瘤標誌物存在於腫瘤患者的組織、體液和排洩物中，能夠用免疫學、生物學及化學的方法檢測到。
甲胎蛋白（AFP）是目前公認診斷肝癌最敏感最特異的腫瘤標誌物，但其診斷效能仍然不能滿足臨床需求，很多肝癌患者其甲胎蛋白水平不高；而有些甲胎蛋白高的人卻沒有患肝癌。這樣往往會造成誤診和漏診，因此，一些新的腫瘤標誌物就映入了我們的眼簾。
一、胚胎性抗原肝癌標誌物
1、甲胎蛋白異質體L3（AFP-L3）
1970年，國外的Purves團隊首先觀察到 AFP 有不同的遷移率， 現在人們將氨基酸序列相同、而糖鏈或蛋白質等電點不同的AFP稱為AFP異質體。研究發現，AFP-L1是慢性肝炎和肝硬化患者血清中AFP的主要組成部分；AFP-L2來自孕婦；而AFP-L3與原發性肝癌密切相關，是重要的肝癌診斷因子，是新一代的腫瘤標誌物。
美國食品藥品監督管理局已經批准AFP-L3檢測應用於肝細胞癌的預警。國內外的研究均發現，AFP-L3 在預警肝癌的發生、良惡性鑑別診斷、療效評估、預後以及監測等方面均具有較高的特異性與敏感性[1]。臨床上，當患者對甲胎蛋白不敏感時，可將甲胎蛋白異質體L3作為反映腫瘤變化情況的指標。
2、磷脂酰基醇蛋白聚糖-3 (GPC-3)
研究發現，在191例肝細胞癌患者中，74.8%可檢測到GPC-3mRNA的表達，而在正常肝和肝炎組織中只有3.2%檢測到了GPC-3mRNA，說明GPC3和肝癌有著特定的關係。隨後大量研究表明，GPC3蛋白在肝癌組織中高表達，而在非癌組織中沒有表達或者表達量極低，因此被認為是一種新的肝細胞癌的癌胚抗原[2]。
對於小肝癌患者，AFP的檢測率為31.3%，而GPC-3的檢測率為56.3%，二者聯合可將檢測率提升至75%[3]，說明GPS-3對於早期肝癌具有較高的診斷價值。此外，研究還發現，GPC-3還可作為肝癌免疫治療的新靶點[4]。
二、酶類肝癌標誌物
1、異常凝血酶原(DCP)
研究發現，異常凝血酶原（DCP）可作為肝癌的標誌物。早期肝癌組 DCP 水平顯著高於健康組和慢性肝炎組，低於中晚期肝癌組，血清 DCP 檢測肝癌能力顯著優於AFP，聯合二者檢測，可顯著增加肝癌診斷的靈敏度。目前，日本、韓國已經將DCP聯合AFP檢測作為高危人群的肝癌篩查指標[5]。
值得注意的是，維生素K的缺乏也會導致異常凝血酶原的升高，因此，應該排除維生素K的缺乏以後，才能將其作為肝癌的標誌物。目前，臨床上已經將異常凝血酶原作為常用的肝癌腫瘤標誌物。
此外，國外Kim團隊發現，乙肝相關性HCC患者，血清DCP水平越高，腫瘤侵襲越明顯[6]。
2、α-L-巖藻糖苷酶(AFU)
AFU是一種溶酶體酸性水解酶，廣泛存在於機體的各個部位，其中在肝、腎組織中含量較高。
研究發現，對於瘤體＜5cm的早期肝癌，AFU值升高明顯，比AFP靈敏，
表明AFU有助於早期小肝癌的診斷。AFU 在2001年9月廣州召開的第八屆全國肝癌學術會議上亦正式通過了成為原發性肝癌臨床診斷標準的肝癌標記物之一。3、醛縮酶(ALD)
醛縮酶是參與機體糖代謝的一類重要的酶系，主要有ALD-A（肌型），ALD-B（肝型）和ALD-B（腦型）。正常成年人體肝臟內，僅會有ALD-B型，只有當肝細胞發生癌變以後，血清中ALD-A和ALD-C的含量才會升高。
目前研究發現，AFP和ALD-A聯合測定，可提高肝癌的診斷陽性率，此外，ALD還可用於肝癌局部治療（如經皮動脈栓塞術、射頻消融術、超聲引導下經皮肝穿無水酒精注射術）等非手術治療的療效觀察[7]。
臨床上一般將其作為肝癌診斷和評價治療效果的輔助指標。
三、蛋白質類肝癌標誌物
高爾基體蛋白73(GP73)
又稱為Ⅱ型高爾基體膜蛋白，在正常肝臟組織中，不表達或者極少表達，而當肝臟發生癌變以後，其表達量會顯著提高。
在一項大樣本研究顯示，GP73在監測HBV發展到肝硬化、最終又發展為肝癌的整個疾病過程中都具有重要意義，且靈敏度優於AFP[8]。近年來，國內對於GP73的的研究逐漸在增多，AFP聯合GP73可將原發性肝癌和肝轉移性癌的敏感性提高到82.5%和63.9%[9]。
其他的還有β2微球蛋白和骨橋蛋白（OPN），研究表明二者都對肝癌細胞的產生具有一定的敏感性，可作為輔助診斷的一些指標。
四、細胞因子
轉化生長因子β1( TGF-β1)
TGF-β1是一類具有多種生物學功能的多肽類生長抑制因子，在肝臟中含量最高 ，對肝細胞增殖具有強烈的抑制作用。正常肝細胞並不能合成RGF-β1，而人肝癌細胞的HuH-7和HepG2細胞株能分泌大量的TGF-β1，進而抑制正常肝細胞的增殖。
研究發現，在小肝癌診斷時，TGF-β1診斷HCC靈敏性為68%，特異性為95%，其在小肝癌中的診斷價值高於AFP。並且，血清中TGF-β1的水平會在治療後明顯降低，提示TGF-β1可作為肝癌早期診斷、療效觀察及預後判斷的標誌物[10]。
此外，還有肝細胞生長因子（HGF）、胰島素樣生長因子（IGF-Ⅱ）和血管內皮生長因子（VEGF）等，研究表明這些細胞因子都對肝癌細胞具有一定的敏感性，對肝癌的早期診斷、療效觀察和預後有一定的輔助檢測價值[7]。
應該選擇何種腫瘤標誌物？
雖然對於肝癌患者，可供選擇的腫瘤標誌物有很多，但目前2019版《原發性肝癌診療指南》僅將
甲胎蛋白（AFP）、甲胎蛋白異質體（AFP-L3）和異常凝血酶原（DCP）作為肝癌診斷、療效觀察和預後的常用標誌物。這三種也是臨床上常用的腫瘤標誌物，一般來講，甲胎蛋白依舊是首選的肝癌腫瘤標誌物，當患者對甲胎蛋白不敏感時（即甲胎蛋白不能及時而準確地反映患者的病情），可以將甲胎蛋白異質體和/或異常凝血酶作為複查時的指標。
由於單一腫瘤標誌物診斷肝癌的靈敏度和特異度都不是很高，因此一般多采用多項腫瘤標誌物聯合檢測的方法，以達到提高肝癌診斷的靈敏度和特異度，進而能夠發現肝細胞的早期癌變，並能準確反映治療效果和預後情況，為下一步治療提供正確方向。
封面圖片來源：攝圖網
責任編輯：肝癌互助君
