華東師範大學腦功能基因組學教育部重點實驗室林龍年教授團隊在學習記憶研究領域取得重要進展，繼今年3月在腦科學領域自然指數收錄期刊《Molecular Psychiatry》發表封面論文後，4月29日，腦科學領域另一自然指數收錄期刊《The Journal of Neuroscience》再發論文，闡述乙酰膽鹼調控大腦學習記憶的新機制。
學習記憶是大腦最迷人的智能活動之一，在清醒時，大腦進行學習記憶活動，在休息時（主要是在夜晚的睡眠階段），大腦對所學的內容加以記憶的鞏固。
根據睡眠時腦電的活動狀況，可將睡眠分為慢波睡眠和快波睡眠（也稱快速眼動睡眠）兩個階段。
有趣的是，快波睡眠時的腦電活動和清醒時的非常相似（見下圖），在大腦的海馬腦區均以4-12赫茲的theta節律為主，此時如被喚醒，人們往往會報告正在做夢。
因此，theta節律也被認為是在表徵大腦學習記憶的“在線”編碼過程。
而在慢波睡眠階段，海馬腦電活動則表現為在慢波基礎上疊加出現短暫的100-250赫茲的高頻ripple節律，該高頻節律被認為與記憶的鞏固過程有關。
圖1 動物在不同行為狀態時的腦電節律及其特徵信號波
乙酰膽鹼是腦內與學習記憶功能密切相關的一種化學物質，已有研究發現，在清醒和快波睡眠階段，海馬內的乙酰膽鹼水平較高，而在慢波睡眠階段，乙酰膽鹼的含量卻很低。
然而在海馬腦區本身，卻沒有任何乙酰膽鹼神經元的分佈，它的乙酰膽鹼均來自於一個被稱為中隔的腦結構。
早期的實驗發現，損毀中隔腦區，會導致海馬的theta節律消失，從而引發大腦的學習記憶障礙。
但中隔腦區除了乙酰膽鹼神經元外，還有大量的抑制性神經元，因此，中隔乙酰膽鹼神經元的主要生理功能是什麼？它和海馬腦電節律之間又有著怎樣的相互作用關係？乙酰膽鹼在學習記憶過程中到底發揮著怎樣的作用？
為了探索這一系列問題，課題組將先進的光遺傳學技術（見下圖，左）和尖端的多通道在體記錄技術相結合（見下圖，右），實現了在活體小鼠的大腦，對中隔乙酰膽鹼神經元的實時觀測和長達48小時的連續記錄。
圖2 光遺傳學技術（左）和正在進行多通道在體記錄的自由活動小鼠（右）
實驗結果顯示，中隔乙酰膽鹼神經元的活動，表現出與海馬theta節律的高相關性。
具體表現為在清醒和快波睡眠狀態，海馬腦電呈現典型的theta節律，此時的中隔乙酰膽鹼神經元的活動水平也較高；而一旦進入慢波睡眠狀態，海馬的theta節律消失，中隔乙酰膽鹼神經元的活動水平也急劇下降，甚至可維持幾分鐘沒有任何放電活動。
在下圖連續24小時的神經元活動記錄圖中，淡藍色柱狀圖為中隔乙酰膽鹼神經元的放電頻率，紅色曲線為海馬theta節律量化後的數值，可見兩者具有高同步性。
圖3 中隔乙酰膽鹼神經元的放電頻率（淡藍色柱狀圖）與海馬theta節律（紅色曲線）之間具有高度相關性活動
圖4 乙酰膽鹼生理功能示意圖（抑制海馬高頻ripple振盪，確保theta節律的主導地位）
有意思的是，課題組進一步的實驗揭示出這只是一種表面的高相關性。
在非theta節律主導的慢波睡眠狀態，運用光遺傳學技術激活中隔乙酰膽鹼神經元，並沒有在海馬腦區誘發出theta節律，反而是抑制了海馬的高頻ripple節律。
課題組還進一步結合藥理學方法，闡明瞭這種抑制作用是由乙酰膽鹼的M2和M4型受體所介導。
這一系列的實驗研究揭示，乙酰膽鹼的一個重要生理功能，是在清醒和快波睡眠狀態時，抑制高頻ripple節律的產生，以確保此時與動物“在線”學習記憶編碼過程密切相關的theta節律能處於主導地位。
該研究結果發表於4月29日出版的《The Journal of Neuroscience》（論文請點擊圖片）
該研究結果發表於4月29日出版的《The Journal of Neuroscience》雜誌，華東師大博士生馬曉宇和張藝瑤為共同第一作者，徐佳敏和林龍年為共同通訊作者。
來源｜腦功能基因組學教育部重點實驗室
值班編輯 | 胡慧敏
