2020 年 4 月 14 日，以嶺藥業發佈公告稱，公司收到連花清瘟膠囊和連花清瘟顆粒的關於
新增適應症申請的《藥品補充申請批件》。從這句話理解，公司應該是向監管部門提交了新增適應症的補充申請。但是去檢索 CDE 受理品種目錄，發現連花清瘟最新的補充申請記錄也是 2012 年發生的。
因為最新《藥品註冊管理辦法（2020年1月22日國家市場監督管理總局令第27號公佈）》自 2020 年 7 月 1 日起才正式施行，我們還是以《藥品註冊管理辦法》（局令第28號）為準。該版《藥品註冊管理辦法》第六條規定如下：
第六條 藥品註冊工作應當遵循公開、公平、公正的原則。
國家食品藥品監督管理局對藥品註冊實行主審集體負責制、相關人員公示制和迴避制、責任追究制，受理、檢驗、審評、審批、送達等環節接受社會監督。
連花清瘟的補充申請需要國家局來審批嗎？
以連花清瘟膠囊為例，相關《藥品補充申請批件》具體情況如下：
第 4 條註冊分類為“補充申請”，第 8 條提到申請內容為“申請修訂說明書中【功能主治】【用法用量】項內容”。《藥品註冊管理辦法》（局令第 28 號）對“補充申請”進行了定義：
第十二條 新藥申請，是指未曾在中國境內上市銷售的藥品的註冊申請。
對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應症的藥品註冊按照新藥申請的程序申報。
仿製藥申請，是指生產國家食品藥品監督管理局已批准上市的已有國家標準的藥品的註冊申請；但是生物製品按照新藥申請的程序申報。
進口藥品申請，是指境外生產的藥品在中國境內上市銷售的註冊申請。
補充申請，是指新藥申請、仿製藥申請或者進口藥品申請經批准後，改變、增加或者取消原批准事項或者內容的註冊申請。
再註冊申請，是指藥品批准證明文件有效期滿後申請人擬繼續生產或者進口該藥品的註冊申請。
所以，以嶺藥業這裡的補充申請就是指對說明書的【功能主治】【用法用量】項增加內容。在第八章，專門對補充申請的申報與審批提出相關規定。
第一百一十條 變更研製新藥、生產藥品和進口藥品已獲批准證明文件及其附件中載明事項的，應當提出補充申請。
申請人應當參照相關技術指導原則，評估其變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響，並進行相應的技術研究工作。
有些補充申請可以由省級食品藥品監管部門批准，但根據《藥品補充申請註冊事項及申報資料要求》規定，增加中藥的功能主治、天然藥物適應症或者化學藥品、生物製品國內已有批准的適應症屬於國家局審批的補充申請事項。
按照最新版《藥品註冊管理辦法》來看，“第一百四十六條 對於說明書信息變更，按照 Ⅲ 類變更管理；對於不涉及說明書實質性內容的變更，如僅涉及文字修訂或編輯方式變化的，按照 Ⅱ 類變更管理。為防控安全性風險需對說明書進行緊急修訂的，可予以加快審評。”而 Ⅲ 類變更也明確是由國家藥品監督管理部門審批的。以嶺藥業獲得的《藥品補充申請批件》是由國家藥品監督管理局下發的，因此這沒什麼問題。
問題在於這樣的修改是否需要註冊臨床試驗呢？
我們先看具體的修改內容。
結合公告中提到的申請內容，以嶺藥業的補充申請涉及到【功能主治】【用法用量】項內容；從審批結論來看：
處方藥說明書中【功能主治】項除原批准內容外，增加“在新型冠狀病毒性肺炎的常規治療中，可用於輕型、普通型引起的發熱、咳嗽、乏力》”，【用法用量】項除原批准內容外，增加“新型冠狀病毒肺炎輕型、普通型療程 7-10 天。”
《藥品補充申請註冊事項及申報資料要求》裡提到：
（1）增加中藥新的功能主治，需延長用藥週期或者增加劑量者，應當提供藥理毒理試驗資料或者文獻資料。經批准後應當進行臨床試驗，臨床試驗按中藥新藥要求；
（2）增加中藥新的功能主治，用藥週期和服用劑量均不變者，應當提供主要藥效學試驗資料及文獻資料，並須進行至少 100 對臨床試驗；
（3）增加已有國內同品種使用的功能主治或者適應症者，須進行至少 60 對臨床試驗，或者進行以使用此適應症的同品種為對照的生物等效性試驗。
這樣來看，該補充申請從【功能主治】和【用法用量】的變更角度來看，無論如何都應該提供臨床試驗證據來支持相應的變理。
那麼，連花清瘟開展相關的臨床試驗了嗎？
2013 年 9 月 6 日，《關於藥物臨床試驗信息平臺的公告》（2013 年第 28 號）明確要求凡獲批並在我國進行臨床試驗的，均應登錄該平臺，按要求進行臨床試驗登記與信息公示。2018 年 7 月 27 日，《關於調整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》（2018 年第 50 號）中再次強調，臨床試驗開始前，申請人應在登記平臺進行臨床試驗相關信息登記。
疫情期間，或許對註冊有特殊要求。2020 年 2 月 25 日，《關於規範醫療機構開展新型冠狀病毒肺炎藥物治療臨床研究的通知》就國家啟動公共衛生應急機制期間，有關“老藥新用”開展抗新冠肺炎治療臨床研究，提出了一些要求，摘錄如下：
所使用的藥品應為已上市藥品。相關藥品應在體外實驗中對新冠病毒具有明確的抑制作用，或動物實驗結果支持開展新冠肺炎治療臨床研究。
開展相關藥品臨床研究的醫院應當按照《醫療機構開展臨床研究項目管理辦法》的要求進行倫理審查、立項，按要求備案，並在醫學研究登記備案信息系統（網址：http://114.255.48.20）上傳有關信息。
2020 年 4 月 8 日，關於抓好《關於規範醫療機構開展新型冠狀病毒肺炎藥物治療臨床研究的通知》落實工作的函再一次強調了相關要求：
一、臨床研究實行醫療機構立項審核制度。臨床研究須經醫療機構審核立項，醫療機構應與臨床研究負責人簽訂臨床研究項目任務書，並在3日內向核發其醫療機構執業許可證的衛生健康行政部門進行臨床研究備案，在醫學研究登記備案信息系統（網址：http://114.255.48.20，以下簡稱備案系統）上傳有關信息。
七、對違反《通知》、《傳染病防治法》、《藥品管理法》、《藥物臨床試驗質量管理規範》、《幹細胞臨床研究管理辦法》及《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》等相關規定和要求的，以及有明顯毒副作用或無明確治療效果的臨床研究，科研攻關組應及時要求醫療機構終止研究。
這麼看來，連花清瘟膠囊和顆粒都是已上市藥品，也有體外實驗證實對新冠病毒有一定的抑制作用。另外，這裡提到需要在“醫學研究登記備案信息系統”上傳有關信息。“醫學研究登記備案信息系統”針對醫學研究研究有如下要求：
全國各級醫院、科研院所對所有在人體中和採用取自人體的標本進行的研究，包括幹細胞研究，各種干預措施的療效和安全性的有對照或無對照試驗（如隨機對照試驗、病例-對照研究、隊列研究及非對照研究）、預後研究、病因學研究、和包括各種診斷技術、試劑、設備的診斷性試驗，均進行註冊並公告。
從流程來看，最後會網站公示，但可惜的是這裡的公示內容公眾應該是無法查到的，當然也可能是筆者理解不到位，歡迎對此有了解的朋友指正。
我們前面的文章也提到，在中國臨床試驗註冊中心（
http://www.chictr.org.cn/searchproj.aspx）可以查到連花清瘟用於新冠肺炎的兩項臨床試驗，但目前直接在該平臺進行檢索已經查不到相關試驗信息了，這裡我們引用藥智網臨床試驗數據庫的結果。
可以看到，兩項與新冠有關的臨床試驗一個狀態是進行中，一個是尚未開始，登記日期都是 2020 年 2 月 1 日。有趣的是，2016 年 1 月 15 日有一項針對非流感病毒性肺炎的臨床研究，試驗狀態是已完成，感興趣的朋友可以去看看是否有相關論文發表。
前面說了這麼多，很多人可能會問為什麼這麼在意臨床試驗有沒有註冊呢？因為所有臨床試驗均應註冊，WHO 將臨床試驗的註冊行為視為一種科學、倫理和道德責任和義務。
因此，我們只能認為連花清瘟應該在“醫學研究登記備案信息系統”進行了註冊，畢竟上市公司，不可能連這點基礎問題都意識不到。
所以，連花清瘟新增適應症申請獲得批准的依據是什麼？
公告裡提到，根據《中國人民共和國藥品管理法》有關規定以及疫情救治臨床實踐，批准連花清瘟膠囊處方藥說明書。
第二十三條 對正在開展臨床試驗的用於治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥物，經醫學觀察可能獲益，並且符合倫理原則的，經審查、知情同意後可以在開展臨床試驗的機構內用於其他病情相同的患者。
第二十六條 對治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病以及公共衛生方面急需的藥品，藥物臨床試驗已有數據顯示療效並能預測其臨床價值的，可以附條件批准，並在藥品註冊證書中載明相關事項。
第七十九條 對藥品生產過程中的變更，按照其對藥品安全性、有效性和質量可控性的風險和產生影響的程度，實行分類管理。屬於重大變更的，應當經國務院藥品監督管理部門批准，其他變更應當按照國務院藥品監督管理部門的規定備案或者報告。
第八十三條 藥品上市許可持有人應當對已上市藥品的安全性、有效性和質量可控性定期開展上市後評價。必要時，國務院藥品監督管理部門可以責令藥品上市許可持有人開展上市後評價或者直接組織開展上市後評價。
經評價，對療效不確切、不良反應大或者因其他原因危害人體健康的藥品，應當註銷藥品註冊證書。
已被註銷藥品註冊證書的藥品，不得生產或者進口、銷售和使用。
已被註銷藥品註冊證書、超過有效期等的藥品，應當由藥品監督管理部門監督銷燬或者依法採取其他無害化處理等措施。
依據是什麼？依據就是相關法規和疫情救治臨床實踐非常有效，期待公司早日發表相關臨床試驗數據，這麼重要的結果不發個柳葉刀說不過去吧。
以及抗疫三兄弟的另外兩個，金花清感顆粒、血必淨注射液，同樣很期待呢。
