房顫患者卒中預防，應用NOACs需要了解這些！

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導語：心房顫動（房顫）導致的腦卒中及體循環栓塞事件，常可危及生命並嚴重影響患者的生存質量。預防房顫相關腦卒中已成為房顫患者綜合管理策略中的主要內容。

以下為新版規範中關於非維生素K拮抗劑口服抗凝藥的相關內容。

NOACs的品種，藥代動力學和藥效學特點

（1）目前NOACs均作用在凝血瀑布中的單靶點，分別為Ⅹa抑制劑和直接凝血酶抑制劑。

（2）目前在非瓣膜病性房顫中經過臨床試驗取得循證醫學證據並在歐美國家獲得批准的藥物有直接凝血酶抑制劑達比加群酯，Ⅹa抑制劑利伐沙班、阿派沙班和艾多沙班。其中達比加群酯、利伐沙班獲得我國食品藥品監督管理局的批准，用於非瓣膜病房顫的血栓栓塞預防。

（3）NOACs的藥代動力學特點（表3）：所有NOACs的半衰期均較短，服用簡單，不需常規凝血化驗監測，不需常規調整劑量，較少食物或藥物相互作用。

（4）與華法林全部經肝臟代謝不同，NOACs有程度不同的腎臟排洩，因此所有NOACs的臨床試驗均未入選嚴重腎功能不良[肌酐清除率（CrCl）≤30 ml/min]的患者。

（5）應瞭解每種NOACs的藥代動力學特點，以及可能發生的藥物相互作用，以利於臨床選擇並進行隨訪。影響NOACs的主要代謝途徑涉及到p-糖蛋白和CYP3A4。凡是經過這些途徑代謝的藥物理論上有可能與新型抗凝藥發生相互作用，但品種明顯少於華法林。

適用人群

（1）NOACs適用於非瓣膜病房顫患者。由於其療效，安全性和使用方便等特點，可以優先於華法林使用。自體主動脈瓣狹窄、關閉不全、三尖瓣關閉不全、二尖瓣關閉不全患者合併房顫亦可應用NOACs。心臟人工機械瓣膜和中度至重度風溼性二尖瓣狹窄房顫患者禁用NOACs。房顫合併瓣膜病變患者使用NOACs的適應證與禁忌證（表4）。

（2）NOACs原則上不可用於嚴重腎功能不良的患者。

起始用藥和劑量選擇

（2）根據患者的具體情況確定是否使用NOACs及其種類。要按照我國食品藥品監督管理局批准的適應證使用。應給患者建立服藥卡片，以利抗凝管理。

（3）用藥前應進行必要的檢查，特別是血常規、凝血指標和肝腎功能。

（4）應使用NOACs在房顫抗凝臨床試驗中的所證實的有效劑量，即達比加群酯每次150 mg，每日2次或每次110 mg，每日2次；利伐沙班每次20 mg，每日1次；阿派沙班每次5 mg，每日2次；艾多沙班每次60 mg，每日1次。

（5）以下情況應考慮使用低劑量：

①對高齡（>80歲），或肌酐清除率30~49 ml/min，或出血風險高，或同時使用有相互作用的藥物（如維拉帕米）者，達比加群酯應使用每次110 mg，每日2次；

②對肌酐清除率30~49 ml/min，或出血評分高者利伐沙班應使用每次15 mg，每日1次；

③具備高齡（>80歲），血肌酐≥1.5 mg（133 μmol/L），體重≤60 kg中2項者，阿派沙班應使用每次2.5 mg，每日2次；

④對肌酐清除率15~49 ml/min，艾多沙班應使用每次30 mg，每日1次；⑤其他出血高危的患者；

與其他抗栓藥的橋接

使用普通肝素抗凝的患者，可在停用肝素後立即使用NOACs，腎功能不良者可延遲數小時；使用低分子量肝素者，可在下次應該用藥時換用NOACs；使用口服抗血小板藥物者，可直接換用NOACs。

用藥依從性和隨訪監測

（1）NOACs半衰期短，用藥後12~24 h作用即可消失，因此必須保證患者服藥的依從性，以免因藥效下降而發生血栓栓塞。應進行適當的宣教，加強患者及其親友對按時服藥重要性的認識。

（2）如果發生漏服，每日2次用藥的藥物漏服6 h以內，應該補服前次漏服的劑量，對於高腦卒中風險和低出血風險的患者，補服藥物可延長至下次計劃服藥時間。每日1次用藥的藥物漏服12 h以內，應該補服前次漏服的劑量。超過此期限，不再補服，而且下一次仍使用原來劑量，不要加倍。

（3）如果忘記是否已經服用，每日1次的藥物，若出血風險較低或栓塞風險較高（CHA

（4）如果不慎服用了2倍的劑量，每日1次的藥物可按原計劃在24 h後繼續服用原劑量；每日2次的藥物，停服1次，在24 h後開始按原劑量服用。

（6）服用NOACs不需常規進行有關凝血的化驗檢查。但若發生嚴重出血，血栓事件，需要急診手術，肝腎功能不良，懷疑藥物相互作用或過量服用時，可進行相應檢測。服用達比加群酯者，活化部分凝血活酶時間（APTT）>2倍正常上限，服用利伐沙班者，PT（需用敏感試劑）>2倍正常上限，說明出血風險增加。

（7）服用NOACs需對患者進行定期隨訪，至少每3個月1次。每次隨訪應瞭解是否有血栓栓塞和出血事件，藥物不良反應，用藥依從性和合並用藥。

（8）對正常腎功能者每年進行1次血常規和肝腎功能檢查，如果腎功能受損，CrCl≤60 ml/min，需每10個月複查CrCl。在年齡≥75~80歲的老年人或全身情況較差的患者，需至少每6個月複查。並根據腎功能改變對劑量做相應的調整。對於使用達比加群酯或艾多沙班的患者，由於主要通過腎臟清除，監測腎功能尤為重要。急性疾病（如感染、急性心力衰竭等）對腎功能常會有短暫影響，在這種情況下應重新評估腎功能。

出血的處理

（1）發生出血後應立刻了解患者前次口服抗凝藥的時間和種類。

（2）由於NOACs的半衰期都很短，所以停藥時間越長，藥物作用越弱。停藥12~24 h後可基本恢復正常凝血功能。但若腎功能減低，這一時間會相應延長。

（3）如果是小出血，可以延遲或暫停1次藥物，觀察出血情況，確定以後是否繼續服用。注意是否同時應用具有相互作用的藥物。

（4）發生非致命性大出血，應立即採用壓迫止血或外科止血，補充血容量，必要時給予補充紅細胞，血小板或新鮮血漿。對達比加群酯還可採用利尿和透析。

（5）發生危及生命的大出血，除上述措施外，可考慮給予凝血酶原複合物濃縮劑，活化因子Ⅶa等藥物。

（6）危及生命的出血或經一般處理仍不能控制的大出血可考慮應用NOACs逆轉劑。

①達比加群酯特異性逆轉劑（idarucizumab，是一種無活性的凝血酶類似物特異性結合達比加群酯的人源性抗體片段），已經完成Ⅲ期臨床試驗，並獲美國食品藥品監督管理局（FDA）及歐盟委員會批准上市。我國也在加快審批中。idarucizumab與達比加群酯快速結合、解離慢，接近不可逆結合，與凝血酶的結合力是達比加群酯的350倍，可以與遊離態及結合態的達比加群酯結合，靜脈注射數分鐘內達到峰值，繼之被快速清除。在REVERSE-AD試驗中證實其能在數分鐘完全逆轉達比加群酯的抗凝作用。

②andexanet alfa是一種直接或間接Ⅹa抑制劑抗凝作用的逆轉劑，是一種經過酶解無活性的重組Ⅹa因子蛋白，與Ⅹa抑制劑有高度親和力，按照1∶1化學當量的比率結合，恢復內源性Ⅹa活性，降低抗凝活性。目前已完成Ⅲ期臨床試驗，尚未批准上市。

③aripazine是一種合成的小分子物質（D-精氨酸化合物），可以廣泛地拮抗肝素、低分子肝素和NOACs。它可以通過非共價氫鍵和電子交換與抗凝藥結合。目前正在進行Ⅱ期臨床試驗。

摘自：張澍,楊豔敏,黃從新,等. 中國心房顫動患者卒中預防規範（2017）[J].中華心律失常學雜誌,2018,22(1):17-30.

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