撰文 | 汤 楠（北京生命科学研究所研究员）
知识分子为更好的智趣生活 ID：The-Intellectual
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一个血淋淋的教训
►Macchiarini的塑料人工气管，图片来自bioedge.org
Paolo Macchiarini是一名外科医生。2008年，其首次在一名巴塞罗那的年轻女子Claudia Castillo身上创造了“奇迹”。他采集到已故供者的气管，并通过化学的方法去除了供体气管内的细胞; 并向残留的气管支架中接种从Claudia自己的骨髓中提取的干细胞。根据Macchiarini 的理论，Claudia的干细胞能够发育分化成正常的气管组织，如此，她便不需要使用任何有风险的免疫抑制药物，另外Macchiarini认为Claudia自己的细胞也可以很好地找到自己应该发挥作用的器官。
当时无数的新闻报道了这个气管干细胞移植案例，例如，在NBC纪录片“信仰的飞跃”（Leap of Faith）中，称这个案例是医学的突破和信仰的飞跃，“想象一个世界，任何受伤或患病的器官或身体部位都被一个新的人造器官替代。Macchiarini也被称为“再生医学的先驱”、“超级明星外科医生”、“创造奇迹的再生医学科学家”，他的工作被誉为将再生医学领域的梦想变成现实。
肺脏没有发现存在超级干细胞
肺脏在结构上分为气管、分支支气管和肺泡。在每个部位有不同的干细胞，比如在大气管的干细胞主要是KRT5+P63+基底细胞，在肺泡的干细胞是肺泡二型细胞。找到一个超级干细胞，既可以再生气管，又可以再生肺泡，一直都是肺再生领域的热点。
2015年，Nature杂志发表的两篇文章都试图找到这种细胞，Frank Mckeon实验组声称在流感病毒损伤的小鼠肺中，他们发现了一群表达KRT5+P63+的基底细胞可以迁移到肺泡并参与肺泡的修复和再生[4]。但在同期杂志上发表另一篇文章的作者Harold Chapman 却认为KRT5+P63+基底细胞细胞并不能参与肺泡再生。在流感病毒损伤的肺泡部位表达KRT5+的细胞是由另一群在远端气管的细胞生成的。Chapman研究组谨慎地称这群细胞是“不明族系的细胞” [5]。
从2015年到2018年，包括Harold Chapman、Jason Rock、Barry Stripp、Edward Morrisey 和Wellington Cardoso在内的5个研究组，对KRT5+P63+这群细胞做了认真细致的研究。5个研究组得出了一个同样的结论：KRT5+P63+的基底细胞并不能参与肺泡的再生和修复[6-11]。所以到目前为止，科学家还没有在成年人的肺脏中找到一个可以既参与气管又参与肺泡再生的“超级干细胞”。
没有一种肺干细胞可包治百病
但目前最基本的知识表明，不同的慢性肺病发病表现和病理改变完全不一样。比如，慢阻肺是伴随着炎症和终末气道狭小和肺泡数目的减少；而肺纤维化则主要是肺内的纤维组织的增生导致的肺顺应性降低，肺泡处的气体弥散功能下降。
在这里我们要非常严肃的提醒广大患者：没有一种肺干细胞可以包治百病！通俗地讲，我们可以把干细胞比作一颗种子，干细胞所处的环境比作土壤，当种子播种到适合的土壤上才能发芽。如果这个土壤上有很多到处攻击种子的炎性细胞，那么这个种子还没来得及发芽就会被消灭。如果这个肺组织已经长满了纤维组织，已经没有了干细胞可以生长的土壤，那么这些干细胞还会生根发芽吗？
移植的肺脏干细胞不一定能发挥功能
开发干细胞疗法的最大难点之一就是让干细胞一旦移植到体内，就与身体的其他细胞整合在一起发挥功能。
对于肺泡干细胞来说，我们希望肺泡干细胞能够到达特定的病变部位，分化生长成特定的肺泡上皮细胞。比如我们前面所说的气管干细胞Krt5+P63+基底细胞，通常这种细胞生长在气管中，如果人为地把这些细胞从体内提取出来重建再打入肺泡中，那么这个细胞干的事情可能并不是我们想让这个细胞去做的事情（再生肺泡）。
研究发现，在严重流感病毒感染后，大量肺泡上皮细胞死亡，一群KRT5+P63+细胞出现在严重受损的肺泡部位，将受损严重的肺泡基底膜部位盖住，但这些细胞并不能建立正常的肺泡结构[6-11]。而且这些细胞的产生并不利于肺功能的恢复，通过抑制Hypoxia/Notch signal，阻止这群KRT5+P63+细胞产生的时候，小鼠肺功能恢复得会更快更好[6]。目前科学家们还在研究如何让肺泡干细胞能成为我们想要他们去分化的细胞类型，希望未来几年能够有一些突破。
自体干细胞移植也不一定安全
另外，干细胞在体外培养过程中，因为使用了小牛血清等动物来源的培养液，这些细胞可能会被朊病毒及其他病毒、细菌、支原体、真菌、内毒素等会导致疾病的病原体污染，如果植入了被污染的干细胞，那么接触到这些污染源的人体组织将会受到严重的损害。此外，注射细胞的过程也存在着引入感染以破坏注射它们的组织的风险。
需客观的评价和聆听病人反馈
注：特此感谢Genentech席莹博士的讨论。
1. The Global Emergence of Unregulated Stem Cell Treatments for Respiratory Diseases. Professional Societies Need to Act. Ikonomou L, Freishtat RJ, Wagner DE, Panoskaltsis-Mortari A, Weiss DJ. Ann Am Thorac Soc. 2016 Aug;13(8):1205-7. doi: 10.1513/ Annals ATS. 201604-277ED.
2. https://ki.se/en/news/the-macchiarini-case-timeline
3. https://forbetterscience.com/2017/06/16/macchiarinis-trachea-transplant-patients-the-full-list/
4. p63(+)Krt5(+) distal airway stem cells are essential for lung regeneration. Zuo W, Zhang T, Wu DZ, Guan SP, Liew AA, Yamamoto Y, Wang X, Lim SJ, Vincent M, Lessard M, CrumCP, Xian W, McKeon F. Nature. 2015 Jan 29; 517(7536): 616-20. doi:10.1038/nature13903. PMID:25383540
5. Lineage-negative progenitors mobilize to regenerate lung epithelium after major injury. Vaughan AE, Brumwell AN, Xi Y, Gotts JE, Brownfield DG, Treutlein B, Tan K, Tan V, Liu FC, Looney MR, Matthay MA, Rock JR, Chapman HA. Nature. 2015 Jan 29;517(7536):621-5. doi:10.1038/nature14112. Epub 2014 Dec 24. PMID: 25533958
6. Rare SOX2+ Airway Progenitor Cells Generate KRT5+ Cells that Repopulate Damaged Alveolar Parenchyma following Influenza Virus Infection. Stem Cell Reports. Ray S, Chiba N, Yao C, Guan X, McConnell AM, Brockway B, Que L, McQualter JL, Stripp BR. 2016 Nov 8;7(5):817-825. doi: 10.1016/j.stemcr.2016.09.010.
7. Persistent Pathology in Influenza-Infected Mouse Lungs. Kanegai CM, Xi Y, Donne ML, Gotts JE, Driver IH, Amidzic G, Lechner AJ, Jones KD, Vaughan AE, Chapman HA, Rock JR. Am J Respir Cell Mol Biol. 2016Oct;55(4):613-615. PMID: 27689795
8. Local lung hypoxia determines epithelial fate decisions during alveolar regeneration. Xi Y, Kim T, Brumwell AN, Driver IH, Wei Y, Tan V, Jackson JR, Xu J, Lee DK, Gotts JE, Matthay MA, Shannon JM, Chapman HA, Vaughan AE. Nat Cell Biol. 2017 Aug;19(8):904-914. doi: 10.1038/ncb3580. PMID: 28737769
9. Regeneration of the lung alveolus by an evolutionarily conserved epithelial progenitor.
Zacharias WJ, Frank DB, Zepp JA, Morley MP, Alkhaleel FA, Kong J, Zhou S, Cantu E, Morrisey EE. Nature. 2018 Mar 8;555 (7695):251-255. doi:10.1038/nature25786. PMID:
29489752
10. Spatial-Temporal Lineage Restrictions of Embryonic p63+ Progenitors Establish Distinct Stem Cell Pools in Adult Airways. Yang Y, Riccio P, Schotsaert M, Mori M, Lu J, Lee DK, García-Sastre A, Xu J, Cardoso WV. Dev Cell. 2018 Mar 26;44(6):752-761.e4. doi:10.1016/j.devcel.2018.03.001. PMID: 29587145
11. Basal Cells in Lung Development and Repair. Morrisey EE. Dev Cell. 2018 Mar 26;44(6):653-654. doi:10.1016/j.devcel.2018.03.004. PMID: 29587138
12. http://www.adweek.com/tvnewser/how-an-nbc-news-producer-was-wooed-by-the-extreme-form-of-a-con-man/281183
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