2017年，Kymriah® 获得FDA批准上市的消息成功宣告细胞治疗技术在商业化临床的使用，对于细胞治疗技术产业化的思考日渐成为该产业发展中的热议话题。
最新发布的《CAR-T细胞治疗产品质量控制检测研究及非临床研究考虑要点》进一步诠释了细胞治疗产品的质量体系建设。
默克作为全球领先的工艺流程解决方案提供者，350年来始终如一地为新型产业的发展提供强有力的技术后盾。
2018年6月29日，2018默克新型治疗技术论坛 于上海淳大万丽酒店顺利召开，本次论坛独辟蹊径，从工艺流程实现的角度为新型治疗技术的发展提供全面的技术解读。
与此同时，大会成功邀请到了上海市生物工程学会，浦东新区生物产业行业协会和医麦客传媒共同协办了本次活动。通过与协办单位的通力合作，进一步深化交流，推动行业进步。
医麦客传媒作为中国生物医药产业新媒体的新锐力量，一直关注并推动生物医药产业的发展。在本次论坛的间隙，医麦客传媒旗下《峰客》栏目记者，医麦客创始人王海峰专访了默克生命科学中国董事总经理卫政熹（Steve Vermant）先生和默克全球法规事务负责人Martin Wisher博士，针对全球细胞治疗市场和中国市场进行了详细的沟通交流。
《峰客》：全球细胞治疗在未来5年的市场规模将有多大，您如何看待中国在细胞治疗行业的市场潜力?
Steve：CAR-T等新型细胞治疗相对于传统药物治疗，具有高靶向性、强疗效等优点，为攻克癌症等重大医学难题带来了全新的解决方案。随着技术的更新迭代以及产业化的迅速推进，细胞治疗应用的未来将会非常广阔。
2017年是CAR-T药物商业化的元年，未来5-10年将是细胞治疗市场的高速发展期，据Evaluate Pharma预测，全球CAR-T药物销售额将在2022年超过40亿欧元。
纵观整个生物制药行业，CAR-T细胞治疗是为数不多的中国和欧美处在同一发展阶段的产业，随着CAR-T技术从血液肿瘤治疗逐步向实体瘤治疗的拓展，未来中国的发展潜力甚至可能超过欧美市场。
目前国内有近100家企业在积极推进CAR-T药物的临床研究和产业化，自2017年底以来，中国已有超过20个CAR-T药物申报临床试验，并有三个项目已获批进入临床。中国CAR-T市场势必在未来5-10年迎来高速的增长，并将引领下一波生物制药的发展浪潮。
在过去半年里，政府监管机构先后出台了细胞治疗产品研究与评价技术指导原则、细胞治疗临床申报考虑要点、产品质控及非临床研究考虑要点等指导文件，明确了细胞治疗产业需要严格遵循GMP规范及建立稳定的质量控制体系，也加速了CAR-T细胞治疗行业对于先进生产工艺以及技术转化的迫切需求。
在默克的长期战略中，新型治疗始终是公司重点关注的领域之一，我们在科研、应用、工艺解决方案进行了多方面的投入，并保持与当地政府监管部门的有机互动，希望将最先进的解决方案和质量管理理念带给中国企业，支持中国细胞治疗产业的发展。
《峰客》：默克在中国市场有哪些差异化的竞争优势?
Steve：作为全球领先的生命科学解决方案供应商，默克致力于以客户需求为导向，解决生命科学行业最棘手的问题，从基础科研创新到食品安全环境监测、从药物质量控制到生物制药产业化生产。对于细胞治疗这个新兴产业，默克做了多方位的战略布局，以全方位支持中国CAR-T相关企业的产业化。
创新：我们专注于细胞治疗的前端核心技术创新和工艺技术创新，比如我们已在包括中国在内的多个国家获得了CRISPR专利，与同济大学等国际知名院校展开全面战略合作，共同发展基因编辑技术在细胞研究领域的应用。
另外，针对广受关注的细胞治疗安全性风险，我们也基于Multiplex技术开发了适用于细胞因子风暴检测的诸多解决方案，并成功支持了CAR-T用户的临床应用开发。
在工艺技术领域，我们积极开发了诸如
Natrix膜层析等适用于CAR-T产业化的创新产品，并协助诸多客户进行了工艺设计及工艺放大的优化。产业化经验：默克在生物制药领域拥有完整的工艺解决方案和数十年的产业化经验，已连续两年获得亚洲最佳生物工艺供应商奖。在细胞及基因治疗应用领域，我们在欧美市场拥有诸多成功案例，积累了丰富的经验，尤其是在病毒载体生产方面。
在2017年底，默克在美国加州的Bio Reliance生产工厂与美国知名新型治疗企业Bluebird Bio就病毒载体商业化生产签订了商业供应协议。过去两年里，默克也为国内数家CAR-T细胞治疗企业的工艺开发和产业化生产提供了应用支持和解决方案。
法规服务：默克在中国拥有强大的质量与法规支持团队，我们推出了面向生物制药企业的、针对药品全生命周期的相关质量法规咨询服务，以符合国内日趋严格的法规监管要求及国际化行业标准。
数字化：在当下的中国生物制药领域，要想成为行业的佼佼者，速度变得尤其重要。默克拥有业内最先进的电商平台和供应链体系，从而保证我们的高品质产品能更快的到达客户手中；在产业化生产领域，默克与施耐德电气达成战略合作，共同推进生物制药工艺自动化，从而帮助CAR-T等生物制药企业提升产业化速度和生产灵活性。
《峰客》：默克是否会加强与监管层的沟通，进一步推进细胞药物产业化的工艺标准?
Steve：长期以来，默克一直保持着与监管部门的积极交流。例如我们参与了“国外制药一次性使用系统应用及技术文件汇编”和“除菌过滤技术及应用指南”（应中国食品药品监督管理局邀请，默克作为唯一的供应商参与编撰，将于2018年出版）的编撰。
除了日常的工作交流之外，我们还在企业端组织了多次相关法规的讨论和技术实施。
对于细胞治疗这样一个新兴行业，目前在法规监管层面仍有待完善，作为全球领先的技术提供方，我们通过协助客户的工艺优化和实施，总结积累了诸多产业化经验，同时我们也在结合默克全球的全面质量管理体系，如BioReliance，为企业及监管部门的技术改进和法规完善提供参考。我们将继续保持并加强与监管部门的互动交流，希望促成相应法规的进一步完善和落地。
《峰客》：很多成功融资的企业有能力购买好的设备推进新药转化，那些暂时还在实验室或者小型初创公司，他们有好的技术，但是无法承受巨大的投入，默克如何促进这类公司的发展?
Steve：为支持本土科研创新和生物制药产业的发展，默克启动了多个资助项目。
科研资助计划：该项目主要面向全球的研究机构、大学或初创公司的科学家，为其提供科研经费资助，以支持开放式创新。
新兴生物科技资助项目：旨在帮助本土初创企业的药物研究和产业化发展。在2017年，共有4家中国生物科技公司获得了默克提供的价值30万欧元的产品和服务。
除此之外，默克在今年初宣布设立中国创新中心，旨在为本地人才和合作伙伴提供创意构思、创新孵化和培训，加速创新项目从实验室到工业化的进程。
这一系列面向客户的创新机制与默克秉持的创新理念相辅相成，希望能有效促进行业投资氛围，加速应用创新实施，推动制药行业发展。
2017年，四家赢得默克“新兴生物科技资助项目”的中国生物科技公司分别是：
· 杭州英百睿生物医药技术有限公司，开发细胞治疗、抗体药物偶联物及双特异性单克隆抗体
· 北京比洋生物技术有限公司，开发长效融合蛋白，用于癌症、糖尿病和自身免疫性疾病治疗的双特异性和多特异性抗体。
· 杭州奕安济世生物药业有限公司，开发用于感染性疾病治疗的抗体和抗体类生物治疗
· 康诺亚生物医药科技（成都）有限公司，利用杂交瘤筛选和细胞培养平台研制新型治疗性抗体药物。）
《峰客》：基因组技术(治疗)的发展也引起了科学界、法律界和社会的担忧，默克如何应对？
Steve：作为一家大力开展基因组编辑创新的公司，默克意识到基因组编辑技术已经帮助生物研究和医学领域取得了重大的积极进展。同时，基因编辑技术的发展潜力也引起了科学界、法律界和社会的担忧。
作为基因编辑技术的使用者和供应商，默克支持在尊重道德和法律标准的情况下开展基因组编辑研究。默克专门成立了一个生物道德咨询小组，旨在为相关业务,包括基因组编辑的研究和使用提供指导。同时，默克还确定了清晰的运营定位，在充分考量科学和社会问题的同时，确保有潜力的疾病治疗方法能得以顺利发展。
《峰客》：对于CAR-T这种个体化治疗手段，生产企业如何更好地控制其生产工艺的稳定性？
Martin Wisher：目前在研的CAR-T细胞治疗还是自体为主，这个状况在短期内不会改变。由于不同患者的T细胞状态差异很大，CAR-T终产品的稳定性很难达到单抗等主流生物制药的水平。
作为个体化治疗的典型代表，CAR-T工艺的稳定性集中的体现于过程控制稳定和严格的质量控制体系。从工艺角度，企业以通过过程控制来加强其稳定性，比如尽可能使用封闭式自动化的一次性工艺体系，使用高质量高批次稳定性的原材料用于生产，严格把控质粒，病毒载体生产工艺和质量标准，对转染、细胞扩增的工艺进行验证，对回输前的细胞进行系统性质控等。
当然，工艺技术提供方在工艺设计和实施方面的经验也是必不可少的重要环节。经验证的工艺实施无疑也是对于工艺稳定性体现的重要保障。长远来说，如果通用型CAR-T的疗效和安全性能够得到认可 ，在产品标准上将不会存在个体差异，细胞治疗的生产工艺也将更加容易标准化。
《峰客》：中国目前有超过20个CAR-T药物申报临床，而且已有2个获批临床。请问默克有哪些解决方案，能够帮助细胞治疗企业更快地完成临床申报以及后续的临床研究进程？
Martin Wisher：对于所有药物申报来说，如果能给监管部门提供高质量的数据和完整的系统化的申报文件，将有助于加快申报进程和提高获批成功率。就CAR-T这种新型治疗而言，这些内容包括细胞培养所用培养基和试剂的可追溯性和质量检测，用于细胞转染的病毒载体的生产工艺验证和质量控制，用于CAR-T批次放行的检测和完整的文件记录等等。
默克生命科学不仅能够提供高质量GMP级别的细胞培养基缓冲液、过程中用到的耗材试剂、生产设备、生产工艺设计；旗下的BioReliance还能提供高标准的生物安全检测、产品放行检测等服务，协助客户明确CAR-T需要做哪些检测以及如何执行这些检测；另外，默克中国的法规团队也能为企业提供法规咨询服务，从QMS体系建立、验证到产品注册等多个方面为客户服务。
当然，作为一种新型的治疗手段，其临床申报也需要经过一个认识到认可的过程。在此过程中，默克从研发、生产、服务等不同维度提供整体解决方案。正如本次论坛的宗旨，资源整合与技术创新的有机整合，也是助力CAR-T临床化进程。
《峰客》：目前不同企业间的细胞治疗生产工艺差异很大，中国监管部门正在尝试建立统一的法规路径和监管标准体系。在相关法规建立方面，欧盟EMA和美国FDA有哪些法规文件可以作为国内的参考？
Martin Wisher：美国FDA和欧盟EMA从90年代后期都陆续发布了细胞和基因治疗相关法规指导文件，并在2008进行了更新。为顺应细胞治疗技术的快速发展，FDA和EMA还在陆续发布相关法规更新，据我所知美国FDA不久将会发布修订版的征求意见稿。这些文件体系都是中国相关法规制定中很好的参考指南。
在默克新型治疗技术论坛上，中检院专家做的关于2020版药典起草情况的报告，可以看出新版药典中基因治疗制品总论的框架结构和EMA的相关文件有很大的相似处，可见中国监管部门实际上已经在参考借鉴西方国家的法规体系。
另外，中国CFDA和美国FDA之间已经建立了很好的沟通渠道和机制，最近CFDA也已成功加入ICH组织，这一系列的进展都将促进中国监管体系更加接近欧美体系，更加高标准更加国际化。
《峰客》：CAR-T目前高昂的治疗费用也是大家关注的焦点之一，随着技术的不断发展，您觉得企业可以通过哪些方式来控制甚至降低CAR-T的生产成本？
Martin Wisher：对于个体化治疗手段，治疗费用不仅包括其生产成本。由于样本个体差异而带来的质量控制成本也构成了治疗费用的压力。
生产成本控制，基本可以认为由两方面实现，一是提高工艺效率和稳定性，二是降低生产过程中的失败率。
对于前者来说，可以通过使用自动化生产体系来提升生产效率，可以使用创新性的产品和解决方案来提升质粒和病毒载体的得率。对于后者来说，企业可以跟多地采用封闭式的生产体系，使用更新型更快速的检测方法来提升产品过程质量控制以降低生产失败率。
总体来说，这些技术手段都无疑对供应商的研发和创新实力提出挑战。默克长期的制药生产技术和相关验证经验，无疑为中国甚至全球新型治疗客户提供了合理的方案。
默克已组建生物伦理顾问小组
相关链接：
https://www.merckgroup.com/en/company/responsibility/regulations-and-guidelines.html
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了解更多默克在基因组编辑领域的工作，可访问：
https://www.merckgroup.com/en/stories/350-anniversary-its-all-in-the-genes.html
http://ar.merckgroup.com/2017/magazine/new-ways-of-identifying-disease
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