近兩年,圍繞一個基因突變研發的三款新藥,給人留下了深刻的印象。
這個基因的名字叫 TRK ,第一款新藥是Loxo Oncology公司的Larotrectinib,代號LOXO-101,第二款是它的姐妹LOXO-195,第三款是Ignyta公司的Entrectinib,代號RXDX-101。
這三款新藥有一個共同點,都是針對 TRK突變 的患者研製的。今天我們就來聊一聊,看看它們究竟神奇在哪裡?既然說的是TRK靶向藥,我們就從TRK基因聊起:
初識TRK基因
TRK的學名比較拗口,叫做“原肌球蛋白受體激酶”,是一類神經生長因子受體,由高度同源性TrkA、TrkB、TrkC組成,分別由NTRK1、NTRK2、NTRK3編碼。
TRK激酶與細胞增殖、分化、代謝、凋亡等密切相關。類似於ALK基因,它既有融合突變,也有點位突變。TRK融合是腫瘤的驅動基因,也是治療的主要靶點。
俗話說,真理總掌握在少數人手上。但在腫瘤的領域,成為非主流卻是寂寞的。因為,非主流意味著研究少、藥物少、關注少,而TRK基因就屬於非主流,在常見癌種裡罕見,在罕見癌種裡常見。
據統計,在11116名所有類型的癌症患者中,TRK融合的發生率只有0.21%,其中膠質母細胞瘤中的比例最高,達到2.8%。在美國癌症患者中,每年檢出約1500-5000例TRK融合的患者。當然,雖然比例小,但它也很分散,在成人和兒童的多種癌症類型中均發現TRK融合。
NTRK/TRK融合可以用NGS、FISH或IHC三種方法檢測。
TRK新藥閃耀醫學大會
在2017年ASCO年會上,LOXO-101橫空出世,驚豔世人!從公佈的數據看,這款新藥具有以下三個特點:
Ø 第一,有效率高達76%,包括12%的患者腫瘤完全消失!(圖2)
Ø 第二,療效具有廣譜性,有效治療17種腫瘤,且兒童和成年人都可以用。
Ø 第三,精準靶向TRK,對付融合突變,安全性和耐受性都很好,毒副作用小。
在2018年ASCO年會上,RXDX-101驚豔亮相!從公佈的數據看,這款新藥具有以下四個特點:
Ø 第一,有效率高達100%,緩解迅速且持續時間長,當然TRK樣本數不多。(圖3)
Ø 第二,療效具有廣譜性,在多種腫瘤和融合類型中觀察到緩解。
Ø 第三,靶向ALK、ROS1、TRK,對付各種融合突變,安全性和耐受性都很好,毒副作用小。
Ø 第四,對腦部病灶仍然有效。已知疾病累及腦部的8例患者中有5例有效,且有患者腦部病灶完全消失。
TRK融合突變的患者使用第一代TRK靶向藥(比如LOXO-101、RXDX-101)後會耐藥,耐藥的機制主要是TRK激酶區突變,能克服TRK突變的下一代靶向藥也開始閃亮登場。
在這方面,Loxo Oncology公司又先人一步,其研發的新藥LOXO-195就是專門用來對付TRK突變的。
與第一代TRK靶向藥相比,第二代TRK靶向藥處於研發早期,初具以下兩個特點:
Ø 第一,能抑制部分TRK激酶區突變,有可能解決第一代TRK抑制劑的耐藥問題。
Ø 第二,在2例經LOXO-101治療後耐藥的患者身上見到了良好的效果。
鑑於LOXO-101在臨床試驗中的優異表現,2016年7月13日被FDA授予突破性藥物資格。
2018年5月29日,美國FDA接受其上市申請,並授予優先審評資格,預計2018年下半年就會被批准上市。此外,LOXO-195也獲得FDA批准開展臨床試驗,令人期待。
對於EGFR、ALK、ROS1等敏感突變,優先使用對應靶向藥物已經成為醫生和患者們的共識。
EGFR和ALK突變肺癌患者,靶向治療後平均生存期已經接近或超過5年,很多人長期存活。
小編相信,隨著越來越多新藥的出現,TRK突變患者也能活得越來越久,越來越好,期待這一天早日到來!
參考文獻
1.https://www.loxooncology.com/docs/press-releases/Loxo_ASCO_Data_Release_Embargoed_FINAL.pdf.
2. Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al. Efficacy of larotrectinib in TRK fusion–positive cancers in adults and children. N Engl J Med. 2018; 378:731-739. doi: 10.1056/NEJMoa1714448.
3. Drilon A, Siena S, Ou SHI, et al. Safety and antitumor activity of the multi-targeted pan-TRK, ROS1, and ALK inhibitor entrectinib (RXDX-101): combined results from two phase 1 trials (ALKA-372-001 and STARTRK-1). Cancer Discov. doi: 10.1158/2159-8290.CD-16-1237.
4. https://www.loxooncology.com/pipeline/loxo-195.
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