利尿劑是心內科醫生最常用的藥物，廣泛應用於高血壓、心衰、水腫等諸多情況下，每天在病房結出入量的時候都要使用，大家應該都是信手拈來。但相信大家也都遇到過很多利尿效果不佳的病人，換用利尿劑、大劑量泵點、膠體後利尿等等辦法相信各位也是駕輕就熟，但今天我們還是來仔細聊聊利尿劑的那些事，看看臨床上的你，都用對了嗎？
對於利尿劑的類型不必再說，但實際上對於利尿劑效果不佳的患者，我們最常用的還是三種磺胺類的袢利尿劑（sulfonamide-based loop diuretics）（呋塞米、托拉塞米和布美他尼），為了避免大而全，本文就討論一個的話題：這三種利尿劑的基本原則及最大有效劑量。
其實看到上面“磺胺類的袢利尿劑”，就提醒大家另一個關於利尿劑很重要的知識點：磺胺過敏的患者可能對這幾種利尿劑也會過敏，因為他們都是磺酰胺衍生物。但臨床上的實際情況，號稱“磺胺過敏”的病人太多了，其中相當比例可能是由於我國早期藥品中雜質引起的，但無論如何，這一個知識點需要在心裡打個底。
那如果真的是磺胺過敏，而且上面三種利尿劑都過敏怎麼辦？也是有辦法的，依他尼酸（ethacrynic acid）的主要指徵就是對磺胺類利尿劑過敏。
袢利尿劑能減少氯化鈉在亨利氏袢升支粗段的重吸收。這是通過抑制在該段管腔膜內的Na-K-2Cl載體，從而最大程度地減少管腔內的鈉進入細胞。袢利尿劑與蛋白高度結合，因此在近端小管主要通過腎小管分泌進入尿液，而不是通過腎小球濾過。
Okay，這段記不住也沒事兒，我們來看這幾種利尿劑（以下簡稱利尿劑）的基本原則：
1. 最小有效劑量與劑量-反應曲線。正因為上面的作用原理，利尿劑在達到藥物排洩速率閾值後才會出現尿鈉排洩（見下圖），而在某些患者中，這一閾值可能會相對更高。因此，如果給一個心衰患者40mg速尿沒有看到明顯反應時，很可能是因為40mg還沒有超過閾值。那麼，這個時候，我們需要做的應該是一次給60mg、甚至80mg，而不是給40mg bid。只有當我們確定了單次有效劑量之後，才能根據這一劑量多次給藥，達到個體化利尿的目的。
那麼是不是劑量越高越好呢，顯然不是。從劑量-反應曲線中也可以看到，在更高的劑量不能進一步增加利尿作用時達到一個穩定高度，這時再增加劑量，也只能是徒勞，反而會增加藥物的不良反應。
2. 口服與靜脈的選擇。多數情況下，尤其是利尿劑反應不好的心衰患者，往往口服效果不如靜脈，這可能是由於這部分患者胃腸道黏膜水腫，影響口服藥物的吸收，從而影響運送至腎小管的利尿劑減少，達不到最小的有效劑量。但三種口服藥物的生物利用度不同，速尿口服只有50-60%的生物利用度，而托拉塞米則能夠達到80-90%，而且其半衰期更長。因此，有時口服速尿不佳的患者，也許換成托拉塞米就可以達到很好的效果。
3. 耳毒性不容忽視。這可能與Na-K-2Cl載體同樣存在在內耳中有關，因此大劑量長期應用一定要重視耳毒性。因此，確定最大有效劑量非常重要。
4. 最大有效劑量。通過上面的複習我們知道，利尿劑存在最大有效劑量，再增加也是有百害而無一利。接下來就是記憶時間了，根據以往的研究，靜脈給藥的最大有效劑量如下：
GFR相對正常的心衰：40-80mg呋塞米、2-3mg布美他尼或20-50mg托拉塞米。
GFR相對正常的腎病綜合徵：120mg呋塞米、3mg布美他尼或50mg托拉塞米。
中度CKD：80mg呋塞米、2-3mg布美他尼或20-50mg托拉塞米。
重度CKD：200mg呋塞米、8-10mg布美他尼或50-100mg托拉塞米。
少尿型急性腎損傷：這些劑量可上調至高達500mg的靜脈用呋塞米(在30-60分鐘內完成給藥)。
腎功能不全時，布美他尼的腎外清除率會增加。因此，呋塞米和布美他尼劑量的正常比值從40:1降到約20:1，或採用布美他尼最大劑量8-10mg。但2013年美國心臟病學會/美國心臟學會心力衰竭指南對嚴重心力衰竭患者推薦了呋塞米160-200mg的最大靜脈給藥劑量，布美他尼劑量4-8mg，托拉塞米劑量100-200mg。
5. 靜脈泵持續輸注。還是根據劑量-反應曲線，持續輸注並不比一次快速靜脈推注有更高的利尿效力。唯一的好處是可以持續維持有效的藥物排洩率，但如果每小時劑量較小（例如速尿5-10mg）可能也並沒有什麼卵用。臨床研究的結論也證明了這一點，但持續靜脈輸注袢利尿劑比快速注射更安全(耳毒性更小)，這也是最大的優勢了。
6. 膠體後輸注。臨床上，許多低白蛋白血癥的患者對利尿劑反應較差，因此我們常常使用膠體後（或同時）給予靜脈利尿劑的辦法，希望能將藥物維持在血管腔內增加其向腎臟轉運。但是，一項隨後在腎病綜合徵患者（平均白蛋白30g/L）中進行的研究發現，與單用呋塞米相比，袢利尿劑和白蛋白混合物(將60mg呋塞米注入200mL的20%白蛋白溶液種)僅能使鈉排洩輕度增加，而呋塞米排洩率未增加。但目前尚沒有嚴重低白蛋白血癥患者的相關研究。但起碼從臨床上的經驗感覺，膠體後利尿確實會比單純使用利尿劑效果要好。
7. 多巴胺的使用。我們臨床上經常會使用小劑量多巴胺泵點，希望來增加利尿效果。這主要是考慮到多巴胺存在利鈉活性以及使腎血管擴張活性可用於加強利尿劑的作用。然而，尚未證實靜脈使用多巴胺能帶來顯著獲益。關於這個問題的資料不多。一項研究評估了6例穩定性心力衰竭（NYHA分級II和III級），記錄到以下結果：
i.使用多巴胺1-3μg/kg/min的泵速，基線鈉排洩率從每3小時7mEq上升至每3小時37mEq。
ii.輸注呋塞米比單用多巴胺時的尿鈉排洩大得多(每3小時277mEq)。
iii.在呋塞米的基礎上加用多巴胺沒有作用。
最後總結一下：磺胺過敏；牢記劑量-作用曲線；如果40mg qd沒用，你給40mg bid也沒用；總體上靜脈優於口服，但也要看生物利用度；耳毒性不能忽視；最大有效劑量與腎功能有關；靜脈持續泵入除了能減少耳毒性似乎並沒有額外的好處；與膠體輸注並沒有嚴重低蛋白血癥患者的研究數據；現有證據並不支持合用多巴胺能帶來額外的利尿效果。
歡迎大家的交流。
參考文獻
Uptodate: Treatment ofrefractory edema in adults
Brater DC, Day B, Burdette A, et al. Kidney Int1984; 26:183.
Vargo DL, Brater DC, Rudy DW, Swan SK.Dopamine does not enhance furosemide-induced natriuresis in patients withcongestive heart failure. J Am Soc Nephrol 1996; 7:1032.
閱讀更多 心血管筆記 的文章
