文 | Smiley，北京協和醫學院基礎醫學在讀博士
宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤。原位癌高發年齡為30至35歲，浸潤癌為45至55歲，且近年來發病有年輕化的趨勢，是女性健康的主要殺手之一。對於復發和晚期宮頸癌，化療是很常用的治療方案，那麼宮頸癌的化療藥物都有哪些，它們發揮治療作用的原理又是什麼呢？
一. 順鉑類
順鉑可謂化療藥物界的扛把子，很多腫瘤的一線化療方案都以順鉑為基石。順鉑可以和細胞核內的DNA鹼基結合，造成DNA損傷，破壞DNA複製和轉錄，從而抑制細胞的增殖分裂或促進細胞凋亡，而癌細胞比正常細胞的增殖合成更加迅速，所以癌細胞對順鉑毒性作用就更為敏感。
二. 非順鉑類
1. 烷基類（環磷酰胺，異環磷酰胺）
環磷酰胺進入人體後，需要通過吸收進入肝臟中，被肝臟分解成活化型的磷酸氨氮起作用，與DNA發生交叉聯結，抑制DNA合成，從而抑制細胞分裂增殖。
2. 蒽環類
常見的是阿黴素，又叫柔比星，通過插入DNA鏈中阻斷DNA合成。此外，該類藥物對拓撲異構酶的毒性也可以抑制DNA的合成，使DNA損失斷裂，使腫瘤細胞無法複製或者死亡。
Tips：化療藥的DNA合成毒性是如何影響細胞活性呢？
細胞的擴增是通過細胞分裂實現的，一個細胞分裂成兩個，在分裂之前，需要把細胞裡的DNA複製一份，分給兩個細胞，如果DNA不能複製，細胞分裂就不能完成，細胞也就無法擴增，甚至啟動凋亡程序自殺掉。
DNA的複製過程（從右到左）。拓撲異構酶（綠色環狀）完成解螺旋過程，複製後形成兩條新的DNA分子。
人類的DNA是一個典型的“雙螺旋”結構，由一些蛋白質組合形成染色體，然後螺旋纏繞在一起存在細胞核中。當DNA在複製的時候需要把螺旋解開，這就好像兩股繩子擰在一起，當把兩條繩子扯開的時候就很容易打結。而拓撲異構酶的功能就是在DNA的複製過程中把兩股DNA從一個位置剪開，使這個雙螺旋結構可以順利分開一段，複製完以後再重新連接上。當拓撲異構酶受到抑制時，DNA就無法順利複製，也就無法完成細胞分裂。
3. 紫杉醇類（包括紫杉醇、多烯紫杉醇、白蛋白結合型紫杉醇、紫杉醇脂質體）
整體上來講，紫杉醇類化療藥物通過促進微管聚合和穩定已經聚合的微管，使細胞內積聚大量微管，從而使細胞停止於有絲分裂期，阻斷了細胞的正常分裂過程。
紫杉醇的粗提物在1963年由美國化學家瓦尼（M.C. Wani）和沃爾（Monre E. Wall）首次從紅豆杉的樹皮和木材中分離得到。
03 紫杉醇類
a. 紫杉醇：紫杉醇有廣泛的抗實體瘤的活性，是從紅豆杉類植物中提取的天然抗癌藥物。
b. 二代紫杉醇：多烯紫杉醇是二代紫杉醇類抗癌藥的代表，抗癌活性高於紫杉醇，生物利用度也更高，細胞內的瀦留時間更長。
c. 白蛋白結合型紫杉醇：將紫杉醇和人血白蛋白經高壓振動技術製成納米顆粒，1個白蛋白分子與7個紫杉醇分子結合，通過細胞膜上的白蛋白受體Gp60和腫瘤組織中富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白的作用，可以促進藥物進入腫瘤細胞內，增加化療療效。
d. 紫杉醇脂質體：將紫杉醇包埋在脂質體微粒中從而提高藥物的治療指數，減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒性。
Tips：化療藥的微管毒性是如何影響細胞活性的？
微管是細胞內的一種動態結構，由微管蛋白不斷地組合分開來形成細胞內的骨架並介導細胞內的物質運輸和運動。這就像是超能陸戰隊中Hiro發明的microbot一樣，很多個迷你機器人在一起可以組成不同的形狀，但在變換新的形狀之前需要先把原來的形狀分解開。而微管蛋白就像是microbot，在細胞分裂時形成不斷變化的微管引導染色體分開進入到兩個細胞中。而紫杉醇就是這個過程中阻止微管蛋白從上一個狀態分開，因此就不能進入下一個狀態，從而抑制了細胞的分裂。
美國XVIVO動畫工作室製作的一幅圖片。微管（白色絲狀物）是細胞內的絲狀蛋白結構，參與細胞內的一系列過程，包括細胞分裂和細胞內某些化學物質的運輸。圖為黃色的運動蛋白沿著微管移動。
4. 喜樹鹼
喜樹鹼是拓撲異構酶I（TOPI）的抑制劑，能夠在細胞分裂間期中S期DNA複製時，阻止雙鏈DNA斷裂，並將可逆的可解離複合物轉變成不可逆的複合物，導致細胞週期停滯不能分裂和細胞凋亡。
喜樹是國家二級重點保護的野生植物，其果或根皮中所含喜樹鹼及其衍生物，具有較強的抗癌活性。
5. 依託泊苷
依託泊苷是通過拓撲異構酶II（TOPII）介導DNA斷裂，之後抑制TOPII重新連接斷裂的DNA的能力，致使細胞基因組DNA發生雙鏈斷裂，從而導致細胞變異或是啟動一系列導致細胞死亡的事件。
6. 長春花鹼類
夾竹桃科的長春花其實是家養綠植和城市花卉中的熟悉面孔，兼具藥用和觀賞價值。
06 長春花鹼類
a. 長春鹼：從長春花葉中提取分離得到的抗細胞增殖的天然生物鹼。可以引起細胞核崩潰，還可以干擾細胞膜對氨基酸的轉運，抑制蛋白質合成，同時可以通過抑制RNA轉錄酶的活力而抑制RNA的合成，通過多方面將細胞殺死。
b. 長春新鹼：從長春花中分離得到的生物鹼，除了與長春鹼相同的機制外，還可以選擇性地集中在癌組織中。
c. 長春地辛：以長春鹼為原料，通過化學合成得到的長春鹼酰胺，也就是長春地辛。抑制細胞內微管蛋白的聚合，從而抑制細胞分裂。
d. 長春瑞濱：通過將長春鹼和文朵靈鹼偶聯的辦法，得到的八元長春鹼的化合物去甲長春花鹼，也就是長春瑞濱。神經毒性較低。
7. 培美曲塞：抗葉酸抗代謝藥物，抑制包括嘧啶和嘌呤合成中的多種酶，使DNA複製時沒有原料可用，從而抑制DNA合成並抑制腫瘤細胞生長。
Tips：化療藥抗葉酸代謝是如何影響細胞活性的？
DNA的基本組成單位是核苷酸，核苷酸是由三部分組成：磷酸基團，五碳糖以及鹼基。細胞分裂時，需要先將DNA複製一份，DNA在複製時需要一個個核苷酸連接複製形成新的DNA鏈。葉酸又叫維生素B9，是鹼基合成的原料，當葉酸代謝失調時，鹼基就不能合成，DNA複製的原料沒有了，細胞就無法進行正常的細胞分裂，從而抑制細胞的生長。
三. 靶向藥
1. 靶向血管生成
01 靶向血管生成
a. 貝伐單抗：VEGF（血管表皮生長因子）的單克隆抗體，可以抑制血管表皮生長因子的功能，使血管生成受到抑制，而腫瘤細胞在擴增的過程中需要豐富的血管供能，因此通過抑制血管的生成抑制腫瘤的生長。
b. 布立尼布：VEGFR（血管表皮生長因子受體）抑制劑，通過抑制血管內皮生長因子受體的功能，抑制血管的生成，從而抑制腫瘤的生長。
c. 血管內皮抑制素（恩度）：抑制血管內皮細胞遷移從而抑制血管的再生實現抑制腫瘤生長的功能。
2. 靶向多種信號通路
02 紫杉醇類
a. 帕唑帕尼：抑制VEGFR ，PDGFR（血小板生長因子受體）和 C-kit（酪氨酸激酶受體之一）
b. 舒尼替尼：VEGFR抑制劑,同時靶向C-KIT, PDGFR
c. 伊馬替尼：抑制ABL酪氨酸激酶，PDGFR 和C-kit。
四. 化療聯合用藥
在晚期和復發宮頸癌中，經常會使用聯合化療的方案，常用的包括以順鉑為基礎的聯合化療和非順鉑為基礎的聯合化療。
1. 順鉑為基礎的聯合化療，比如
FP（順鉑與5-氟尿嘧啶）
TP（順鉑與紫杉醇）
BP（博來黴素與順鉑）
BVP（博來黴素，長春鹼與順鉑）
BIP(博來黴素，異環磷酰胺，順鉑)
MVAC（甲氨蝶呤，長春新鹼，阿黴素，順鉑）
TIP（紫杉醇，異環磷酰胺，順鉑）
2. 非順鉑類的聯合用藥，比如
多烯紫杉醇聯合吉西他濱
紫杉醇聯合異環磷酰胺
已經有一系列的臨床試驗對不同的化療藥物以及化療組合方案進行了試驗，下圖供大家參考。圖表列出了不同的化療方案的臨床試驗數據總結。橫座標代表該化療方案的ORR（客觀反應率），縱座標代表不同化療方案的OS（總體生存時間，單位是月）。
以上圖示舉例說明：CIS COMBINATIONS（以順鉑為基礎的藥物組合）的反應率在65%左右，總體生存時間大約有21個月左右。該治療方案可能是現階段最有效的化療聯合用藥方案。
五. 參考文獻
1，Developments in the systemic treatment of metastatic cervical cancer，Giannis Mountzios，Cancer Treatment Reviews，2013
2，Effects of different chemotherapy regimens on survival for advanced cervical cancer: Systematic review and meta-analysis，Spyridon Tzioras，Cancer Treatment Reviews，2007
3，Chemotherapy for recurrent cervical cancer，D. Pectasides，Cancer Treatment Reviews，2008
4，順鉑耐藥機制的研究進展，復旦大學附屬中山醫院胸外科，陳力，2011
5，紫杉醇的抗癌機理及其應用，北京大學，祝融峰，2011
6，喜樹鹼抗腫瘤作用機制研究進展，安徽醫科大學藥學院，趙斌，2006
7，阿黴素毒副作用機制及其紡織研究進展，東南大學附屬南京江北人民醫院，時長淮，2013
8，以DNA拓撲異構酶II為靶點的抗癌藥物依託泊苷，張權，2012
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