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厉！害！了！
广东专家再次成功修改人类胚胎
阻断遗传疾病！
修改人类胚胎是怎么一回事？
这一成果又意味着什么？
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这个棒棒哒专家团队
近日，广州医科大学附属第三医院发布消息，刘见桥教授研究团队联合上海科技大学黄行许教授团队，在全球首次利用碱基编辑技术成功在胚胎层面修复了遗传疾病马凡综合征（MFS）的致病基因。
8月14日，该研究成果发表在国际学术期刊《分子治疗》（Molecular Therapy）上，获得国际高度关注。这一成果初步证明了碱基编辑技术在人类胚胎上对致病突变修复的高效性与安全性。
什么是马凡综合征（MFS）？
马凡综合征（MFS）是常染色体显性遗传病。
全球每5000人中就有1人患有马凡综合征（MFS），这是一种影响身体结缔组织的常染色体显性遗传病，由FBN1（编码原纤维蛋白1）基因中单个碱基的突变引起，患病特征为四肢、手指、脚趾细长不均匀，几乎可以影响身体的任何部位，从松弛的关节、弱视到心脏壁上危及生命的裂缝。
该病目前尚无特效药救治，主要通过手术纠正病变，但也只能减轻症状，费用昂贵，不能根治。
如果父母之中任何一人是纯合突变，就是100%遗传；如果双方都是杂合突变，就是75%遗传；如果只有一方是杂合突变，另一方不是患者，就是50%的遗传。本例患者是杂合突变，即两条等位基因中只有一条是突变基因，另外一条是正常基因。
▲马凡综合征由单个碱基的突变引起
刘见桥介绍，每个人的DNA都是由A、T、C、G四种碱基组成，它们通过不同的组合构成了一个个基因。A、T、C、G四种碱基就像是“生命字母”，而基因则是由这几个字母组成的单词。马凡综合征患者就是在“FBN1”这一关键基因上，A和G的位置发生了调换，出现了“拼写错误”。
去年3月，刘见桥团队就在全球首次发表了将基因编辑技术运用于人类正常胚胎的研究。他们利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，对人类正常受精的二倍体胚胎进行了基因编辑，来阻断广东地区高发的地中海贫血和蚕豆病这两种遗传病。
能否通过基因编辑技术，将马凡综合征的基因突变在胚胎层面就进行修复？
18个胚胎中16个变得完全正常
在获得马凡综合征个体捐献者知情同意的情况下，研究人员获得了血液和精液样本，并收集了临床上废弃的未成熟卵母细胞用于研究。研究人员首先将未成熟的卵母细胞进行体外成熟，然后将单个马凡综合征患者捐赠的精子通过显微操作注射到成熟的卵母细胞中，获得了含有杂合致病突变基因的胚胎。
其后，利用验证过的胞嘧啶碱基编辑系统通过显微操作对18个胚胎进行编辑，结果表明修复后的16个胚胎呈现出完全正常的基因型，另外两例胚胎不是完美的修复。而对照组中7个胚胎有4个胚胎是正常基因型，3个胚胎含有50%的致病突变。 最后，通过深度测序和全基因组测序，对修复胚胎进行了安全性鉴定，表明没有脱靶的发生，证明所用到的修复此位点的系统是安全可靠的。
该研究经广州医科大学附属第三医院伦理委员会批准。所有相关的临床和实验程序均在广医三院生殖医学中心进行。
什么是胚胎修补技术？
刘见桥主任告诉广卫君，马凡综合征病人在遗传学上主要是单碱基突变。以前的基因编辑技术， 要把有病的碱基切掉，存进新的、正常的血液进去。这次的修复技术相当于没有把病人体内坏的碱基切除，而是在原位发生化学反应，把坏的地方纠正过。
“用一个形象的比喻，原来的技术是把梯子坏掉的地方切掉，再打个补丁。用现在的技术，有一个台阶位置发生改变，只要把他位置调过头来就好了，相当于在原位发生改变，没有切没有打补丁。”
▲刘见桥主任
这一次研究中，他们没有使用CRISPR/Cas9技术，而是采用了哈佛大学David Liu实验室于2016年开发的碱基编辑器。
相较于CRISPR/Cas9基因编辑技术，碱基编辑系统更加安全。而本研究利用的碱基编辑系统是在CRISPR/Cas9的基础上进行改造得到的，其并不需要对DNA双链进行断裂，可以直接实现突变位点的替换。没有断裂DNA双链，理论上更安全。
该研究从实际操作层面初步证明了碱基编辑技术对人胚胎上致病突变修复的高效性和安全性。研究人员通过精心设计，在体外建立了细胞模型，全面分析了有效性和安全性。最后在胚胎层面进行了修复，利用碱基编辑技术，大大提高了修复疾病突变的效率，同时没有发现脱靶，证明了安全性，这是一个具有潜力的应用。
“该研究对具有此类致病突变的患者提供了一种可能的治疗方案，证明了基因编辑技术的基因治疗潜力。”刘见桥教授介绍，不过因伦理问题和相关法律法规的限制，以及研究可靠性、安全性的验证等，距离临床应用尚有一段距离。
采写｜秦 璐
通讯员｜ 白恬
广东卫生在线全媒体团队出品
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