汉建安二十四年（公元219年）正月，“虎步关右”的征西将军夏侯渊在汉水南岸的定军山被老将黄忠斩落马下，败军向汉水北侧的阳平关仓皇逃命，一时间军心惶惶。关键时刻，在阳平关内养病的征西司马郭淮和汉中督军杜袭推荡寇将军张郃为主将，号令各军，才稳定住了阵脚。曹操得知消息后，对郭淮和杜袭表示赞赏，并让郭淮继续担任张郃的司马。这是郭淮第一次站到历史前台，也可以说是他军事生涯第一功。随着三国故事进入下半场，郭淮将成为魏蜀战争中的一位重要角色。
曹丕即王位后，郭淮转任镇西将军曹真的长史，又代理征羌护军一职，随左将军张郃讨伐反叛的卢水胡。不久汉献帝禅位于魏，曹真派郭淮到洛阳祝贺曹丕即位，不想却是各地贺使中到达最晚的。小心眼的曹丕不高兴了，说：“当年大禹会诸侯于涂山，防风氏后至被杀，如今普天同庆，就你来得最迟，该咋办啊？”郭淮道：“臣听说五帝以德治天下，到夏禹的时候德政衰才开始用刑罚。今臣幸逢唐虞之世，所以自知可以免于防风之罚。”当皇帝的哪个不希望被人比为唐尧、虞舜，这番话立马使得曹丕喜笑颜开。正好雍州刺史张既调任凉州，曹丕就任命郭淮为雍州刺史，封射阳亭侯。
黄初三年（公元222年），刘备攻吴，曹丕从洛阳跑到许昌看热闹，还把关中的曹真和张郃都叫了过去，后来魏吴开战，二将就留在了中原。郭淮的顶头上司变成了有名的纨绔子弟安西将军夏侯楙，对军事很不上心。郭淮勤勤恳恳，将周边的羌胡部落收拾得服服帖帖。
四年后，曹丕去世，太子曹睿即位，关中数年的平静即将结束。太和元年（公元227年），诸葛亮率军北伐，天水、南安、安定三郡相继失守，关中震动，朝野惊惧。曹睿先命左将军张郃率兵驰援，再命大将军曹真屯郿城节制诸将（此举是为了防备箕谷的赵云疑兵）。
诸葛亮兵出祁山，以马谡率前锋屯街亭，另派将军高翔守街亭左侧的列柳城。于是张郃攻街亭，郭淮打列柳，全都取得胜利，然后缓过神来的曹真夺回三郡，“西北铁三角”让诸葛亮筹划许久的首次北伐前功尽弃。
太和三年（公元229年），诸葛亮继上年攻陈仓之后第三次北伐，派陈式进攻街亭之战后失守的武都、阴平二郡。听说对面只是陈式，曹真和张郃呆在长安没出来，郭淮一个人带着兵马迎战，谁料半道上遭遇诸葛亮亲自率领的大军，赶紧撤了回来，将二郡奉还。
三次北伐后，大司马曹真以“汉人数次侵我”为由组织了一次反击，却无功而返，郁闷地去世了。接替他的是大将军司马懿，这时诸葛亮的第四次北伐也已经开始。郭淮与后将军费曜迎战，被诸葛亮击败，汉军趁势大割魏境小麦，五子良将最后一位、车骑将军张郃也在这次北伐中命丧土门。
青龙二年（公元234年），诸葛亮第五次北伐，屯兵渭水南岸的五丈原。被诸葛亮连着教训了好几次的郭淮这次琢磨出门道了，提出要抢在诸葛亮的前面占据渭水北岸的北原，否则让诸葛亮得手，长安与陇西的道路就将被阻断。众将都觉得没必要，司马懿就派郭淮自己带人守北原。果不其然，诸葛亮派兵前来，被抢先一步的郭淮击退。
数月后，求战不得的诸葛亮去世，魏国西线压力顿时减轻不少。景初二年（公元238年），曹睿调司马懿讨伐辽东公孙渊，第二年曹睿去世，太子曹芳即位，司马懿留朝与曹爽共同辅政，雍、凉都督由大司农赵俨接任，后又变为夏侯玄。郭淮也由建威将军升左将军、前将军，并继续担任雍州刺史。
正始五年（公元244年），曹爽与夏侯玄大举伐蜀，以郭淮为前锋。这次军事行动开始前就不被人看好，进入汉中后被王平堵在兴势，费祎又率大军向魏军背后移动。郭淮发现不对劲，赶紧带着人撤了回来。
正始八年（公元247年），雍凉一带的羌人和胡人纷纷造反，姜维率兵接应，西线再次吃紧。郭淮率军至狄道，先南下为翅，为征蜀护军夏侯霸解围，击退姜维，接着率军横扫诸羌。
高平陵之变后，与曹爽关系密切的夏侯玄被征还朝，郭淮升征西将军、都督雍、凉诸军事，成为曹魏第七位西线主帅，距定军山之战后出场正好是三十年。这一年姜维再次北伐，在麹山筑城，派牙门将句安、李歆驻守，作为前进基地。郭淮准备拔掉这颗钉子，派新任雍州刺史陈泰包围麹城，待姜维增援后，郭淮率兵截其后路，迫使姜维退兵，孤立无援的句安、李歆只得投降。
应该说，郭淮在诸葛亮面前尚显智力不足，面对姜维就颇为得心应手。郭淮因功升车骑将军，封阳曲侯，事业达到人生顶峰。而郭淮的大舅子王凌为东线主帅，都督扬州诸军事，并荣升太尉，两人并握雄兵。
不久，王凌在淮南起兵反对司马懿，失败被杀，朝廷派御史去长安抓捕王凌的妹妹。麾下诸将听说后都劝他留下自己的妻子，郭淮没有同意。当妻子被带走后，五个儿子仍跪在面前苦苦哀求，郭淮终究还是没能忍住，派兵将人追了回来。
然后，郭淮给司马懿写了一封信：“五子哀母，不惜其身；若无其母，是无五子；若无五子，亦无我郭淮。人我已经追了回来，如果律法实在不能宽容，那我亲自到洛阳领罪。”这封信可以说不卑不亢，甚至带着几分威胁。郭淮“在关右三十馀年，外征寇虏，内绥民夷”，根基之深厚，远非王凌可比，一旦为此事惹急了郭淮，使他拥兵东向，或者西投蜀汉，那麻烦就大了。司马懿当然也只能选择原谅了。
嘉平五年（公元253年），姜维再次北伐，进攻南安，郭淮率大军十余万解围，再次将姜维击退。而在演义中，郭淮在这一年被姜维射中面门，流血过多而亡。事实上，两年后，郭淮去世，朝廷追赠大将军，谥号贞。郭淮除了和出身太原王氏的王凌是亲家外，还和河东裴氏、贾氏两大家族有着密切的关系，后来晋朝的开国功臣裴秀、贾充都是郭淮弟弟郭配的女婿，这些都使得郭淮和太原郭氏在曹魏以至晋初有着举足轻重的地位。
同年扬州都督、镇东将军毋丘俭与扬州刺史文钦起兵反对司马师，失败后毋丘俭被杀，文钦投吴，还写信给郭淮，先劝郭淮远追程婴、公孙忤臼之名，举兵讨伐司马，又说最好是归汉，引汉军同进。想法很美好，不过在这封信到达长安前郭淮就已去世，是看不到了。
接替郭淮的是陈泰。陈泰的父亲陈群参加司马懿的高平陵之变不久后去世，两家的关系比较亲近。随后太尉司马孚以抗击姜维为名亲自前往关中，雍、凉诸军被牢牢控制在司马氏手中。
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