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人生小哲理幹細胞者說
靜下心來
潛心研究
我們將走的更遠
正文
江湖論劍，聽聽不同的聲音。靜下心來，潛心研究，我們將走的更遠。知己知彼，方能百戰不殆。
幹細胞，簡言之就是一類能夠自我更新並分化形成多種組織細胞類型的原始細胞。他們是機體的工兵細胞，當其他細胞和組織、器官發生受損、炎症或體內穩態發生變化時，幹細胞就可能成為血液、骨、皮膚、肌肉等的種子細胞，進一步分化成機體所需要的細胞。
幹細胞演繹神話我們固然很是欣喜，但神話通常是以個案的形式出現，卻贏得了行業和很多媒體的熱力吹捧。面對幹細胞治療的很多不確定性，我們應當理性看待。
愛之深，責之切。
簡述：
當下全球約有數十萬人參與幹細胞研究與開發，其規模遠遠超出人類歷史上三項最偉大的工程：“曼哈頓原子能計劃”、“阿婆羅登月計劃”和“人類基因組計劃”。幹細胞治療讓一些傳統醫療手段束手無策的患者重新燃起希望，幹細胞產業已經整裝待發，並且“絕望的病人已經等不及了！”，似乎幹細胞臨床應用的“機會窗口”已經開啟，幹細胞在向人們講述一個美麗的神話...
事實上，目前幹細胞治療可以用“技術不成熟，療效不確切”來概括，在個別病人身上幹細胞治療似乎顯現出了“令人驚訝”的效果，而在更多病人則反映“沒什麼效果”，完全是“冰火兩重天”的狀況。
我們常常會遇到患者這樣提問：“幹細胞的療效怎樣？”“幹細胞治療有沒有副作用？”這實際上涉及到一個類似於藥物療效的提前判斷問題，譬如感染性疾病可以通過體外培養考察病原體對抗生素的敏感性進行預測預後，通過腫瘤細胞培養加藥敏試驗也可以知道不同的腫瘤對化療藥物的敏感性。臨床上藥物血清濃度太低不產生治療效應，濃度太高則產生難以耐受的毒性，在這兩個濃度之間限定一個合理治療區域，該濃度區域常稱為“藥物治療窗”。
那麼，臨床上有沒有一個把握幹細胞移植最佳干預效果的“治療窗”問題呢？
從定義上來看
從來源角度看
漫長的體外過程帶來質量不確定
作用機理不明確
移植後體內命運不清
有效性不確定
缺乏風險控制預案
長期植入後果不確定
簡述：
許多實驗室發佈自己在幹細胞領域的研究成果，而事實上多數發表在頂級刊物上研究成果卻難以重現，排除試劑、裝備、操作等方面的因素，幹細胞做為研究主體，其來源的差異對研究結果的判斷影響不容忽視。
幹細胞供者遺傳背景複雜難以追溯
不同組織來源幹細胞生物學特性似是而非
不同種類幹細胞缺乏明確界定且可相互轉化
幹細胞為動態活物缺乏一致性
供臨床用幹細胞種類（組織來源）的選擇考慮
簡述：
探索幹細胞臨床應用猶如開啟潘多拉魔盒，雖然不知道是福還是禍，好奇心還是驅使人們充滿遐想和期待，預示著“幹細胞療法的春天”要來了？
目前美、英、法、韓、印等國家藥品監督管理部門已批准了20多個幹細胞製品分別進入I、II、III期臨床研究。2010年5月4日美國FDA授權人骨髓間充質幹細胞Prochymal作為孤兒藥用於1型糖尿病的臨床治療；韓國2011年7月1日批准了國際上首例幹細胞藥物——自體骨髓間充質幹細胞Hearticellgram-AMI上市，用於心梗和心衰治療；2011年11月10日美國FDA核發給紐約血液中心(NYBC)的臍帶血造血祖細胞HEMACORD 生物製品許可(BLA125397)，用於異基因造血幹細胞移植，治療遺傳性或獲得性造血系統疾病患者，成為FDA批准第一個的幹細胞產品；2012年1月19日韓國又批准了全球首個的異基因幹細胞藥物——臍帶血來源間充質幹細胞CartiStem上市，用於植入治療關節軟骨缺損。MEDIPOST專家在總結成功經驗時自豪地說：韓國KFDA在細胞治療領域的管理水平不亞於歐盟EMEA和美國FDA。
圖：國際已獲批（幹）細胞藥物一覽表
幹細胞研究處於重大科學技術革命性突破前夜，我國的相關法規和標準嚴重滯後已成為幹細胞產業“機遇窗口”開啟的羈絆，混亂局面長此以往規範的難度將繼續加大，甚至會造成倒退。
幹細胞臨床應用恰如將一群小老鼠關入黑箱，幹細胞植入體內後我們不知道它們去了哪裡，做了些什麼？只能靜靜觀察身體出現的相關反應，以及不相關的“安慰劑效應”等。幹細胞的“黑箱”過程觸及生命本質問題，挑戰了傳統的醫療技術和藥物開發一些基本思想體系，但人們有能力從倫理學、安全性、有效性、質量可控性和技術經濟可行性幾個方面入手，在將幹細胞植入受者體內前對其進行篩選、觀察、操作、模擬以及控制，從而突破制約幹細胞治療“機會窗口”開啟的技術瓶頸。
簡述：
不少臨床研究或臨床試驗的結果顯示，間充質幹細胞（MSC）能治療多種疾病，尤其是一些疑難雜症，但是療效各有差異，甚至治療無效的案例也屬常見。面對不斷積累的失敗的臨床治療案例，研究者開始冷靜反思：
具有治療功能的間充質幹細胞為何會臨床治療無效？對於這個問題，不同的研究者有不同的思考和解釋。本文主要從間充質幹細胞輸入機體後的分佈和代謝方面給於闡述。首先，應該意識到間充質幹細胞（MSC）和化學藥物具有明顯的差異：包括但不限於①化學藥物是死的，而MSC是有生命的；②化學藥物有明確的半衰期，MSC暫時沒發現；③化學藥物有明確的單一靶位點，MSC通過多途徑發揮作用；④化學藥物在體內都是被動運輸，MSC具有主動趨化遷移的功能特性；⑤化學藥物的均一性非常好，MSC的均一性很差，細胞週期的步伐並不十分一致。這些差異給臨床治療帶來什麼樣的思考？在臨床研究或應用上，研究者習慣性基於化學藥物的思維來對待細胞是否合適？
大量的實驗數據證明間充質幹細胞輸入體內後，並沒有長期停留在體內，而且隨著時間的延長而被機體清除。這也解釋了間充質幹細胞的作用機制不在於分化為組織特異性的成熟細胞。動物實驗顯示：免疫系統健全的機體，其清除輸入體內MSC的速率越快；免疫缺陷的機體，其清除輸入體內MSC的速度越慢。 輸入體內MSC的清除還與輸入途徑有密切關係，組織局部注射、外周靜脈注射、動脈注射，均對MSC在體內的存留時間產生較大的影響。下面的內容將給予詳細論述。
簡述：
導致造血幹細胞移植（包括骨髓移植）失敗的最主要原因是患者出現了移植物抗宿主病（GVHD）[1, 2]。3級急性GVHD患者的5年生存率為25%，而4級急性GVHD患者僅為5%[3]。
間充質幹細胞（MSC）的出現，曾經給難治性GVHD帶來了溫暖的曙光，因為具有很強的免疫抑制能力，能抑制多種免疫細胞的激活，減少免疫排斥反應，而且MSC具有很低的免疫原性，即使異體使用也不引起免疫排斥反應（但也會被機體通過其他方式清除）。先是動物實驗證明MSC能促進造血幹細胞的植入和存活，而且還能減少GVHD的發生[4-7]；隨後的臨床研究進一步確認了MSC能有效治療難治性GVHD[8-12]。
2009年Prochymal（骨髓MSC）治療難治性GVHD的3期臨床試驗的失敗，是MSC臨床應用的一個災難性事件，幾乎否定了MSC的臨床療效[13]。4年後的2013年，一篇綜述分析了Prochymal（骨髓MSC）3期臨床試驗失敗的4個可能原因，即：MSC捐贈者的個體差異、表觀遺傳學重編程、免疫原性和凍存程序[14]。再4年後的2017年，由於不完全同意這篇綜述的觀點，本文章提出了Prochymal（骨髓MSC）治療失敗的2大重要因素，即MSC的質量和治療方案。
簡述：
我們的身體由許多細胞構成，這些細胞在發育期間獲得特異性，使其在每個器官中可以實現精確的功能，我們稱其為分化細胞。一般認為這些體細胞一生都屬於分化細胞，不會轉變為其他類型的細胞。但後來發現終末分化細胞也會失去原有特性，並獲得一個新的身份。這就是細胞重編程。
在細胞分化之樹上，有樹幹（幹細胞），主枝（祖細胞）和小杈（各種功能細胞）。細胞轉身之路：第一條路是：從小杈爬回樹幹，再爬到別的小杈，這個是iPS細胞技術。第二條路是：直接跳到另一條主枝上，這個是間接譜系轉換技術。相比爬回樹幹，抄近道不僅省時間，而且降低了意外率。
說白了很簡單！就是：一種終末分化的細胞，經過一系列變化，如果返回到了幹細胞狀態，這個過程叫iPS，如果返回到了祖細胞等中間過渡細胞階段，這個叫譜系轉換，如果直接轉換分化成了另一種終末分化細胞，這是轉分化。
簡述：
業內人士一般認為，幹細胞移植是指清髓或半清髓放化療後的造血幹細胞輸注，而幹細胞治療是指未經任何預處理的細胞輸注。清髓給幹細胞騰出了龕位，而未預處理後直接輸注的幹細胞，即使是自體來源的，它們能往哪裡去？能存活嗎？這是很多人關心的問題。
即使是清髓後的幹細胞輸注，也並非能夠順利的植入，人們往往以為造血幹細胞移植是反覆難治性耐藥性白血病患者的救命法寶，卻往往忽視了造血幹細胞移植相關的死亡率也高達40%，我們可以做到6個HLA位點相合的造血幹細胞移植，但不能做到100%的植入成功。
更何況，現在熱捧的幹細胞治療，沒有做配型，沒有配血型，沒有配性別，只檢測了病原微生物，就直接回輸了。間充質幹細胞治療肝硬化，造血幹細胞/間充質幹細胞治療糖尿病足，這兩種技術在業內已經被公認為有效率較高的技術，到底輸注後的細胞在體內存活了多久？
這實際上是個嚴肅的話題，直接影響到我們幹細胞從業者對治療方案的選擇，對療效的預判，對副作用的預防和將來的努力方向。
簡述：
在 I 型糖尿病中，機體免疫系統對胰島β細胞——位於胰腺的朗格漢斯區域能夠產生胰島素的細胞——進行了無情的破壞，因為它錯誤地將它們認為是外來入侵者。從此，這些胰島β細胞完全失去了產生胰島素的功能，造成體內胰島素絕對缺乏，就會引起血糖水平持續升高，於是糖尿病出現了。
免疫介導的胰島β細胞損傷是1型糖尿病的核心致病環節，基於改善胰島功能的細胞治療成為國際研究新熱點。2003年，巴西聖保羅大學最早開展非清髓自體造血幹細胞移植治療糖尿病的臨床研究，隨後波蘭、哈佛大學等多國機構在此領域邁出實質性步伐。目前，國際上開展幹細胞向人胰島細胞分化的研究，主要有美國Melton（Cell， 2014）及加拿大Kiffer團隊（NatureBiotechnology，2014）。我國自“十五”規劃以來，持續投入大量經費進行細胞治療1型糖尿病方面的研究。但目前細胞治療仍面臨欠規範化、療效不穩定等問題，制約了其臨床推廣。
截止今天，以“stemcells”和 “diabetes”聯合作為關鍵詞搜索，我們發現在ClinicalTrials.gov上註冊的幹細胞相關臨床試驗共181項，包括東亞45項，其中中國的臨床研究33項。
我們目前臨床解決糖尿病的主要手段只有：飲食控制、二甲雙胍和胰島素。眾所周知，糖尿病帶來的3個主要難題：1）血管損傷；2）胰島損傷；3）血糖波動，其中胰島素只能勉強解決血糖波動。而只有幹細胞最有可能一次性解決糖尿病的所有3個難題。
所以，細胞治療無疑是1型糖尿病防治的最終出路：
幹細胞及胰島移植直擊免疫干預和胰島功能恢復兩大核心靶點，力求重塑體內生理性胰島素分泌，重燃1型糖尿病治療新希望。— END —
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