如果置身孤島
你只能選擇隨身攜帶一種藥的話
你會選擇哪種藥？
Dartmouth醫學院的John A. Baron教授
首先想到的就是它——阿司匹林
阿司匹林從1899年問世至今
已有121年的歷史
它不僅在預防心腦血管疾病
及解熱鎮痛抗炎等方面
經受住了時間的檢驗
更在胃腸道腫瘤1
高危妊娠2
阿爾茲海默症3
等方面大放異彩！
但是在今年8月25日舉行的歐洲心臟病學會年會上，哈佛大學和牛津大學的臨床研究報告對阿司匹林對預防心血管疾病的地位提出了質疑和挑戰。作為治療心腦血管疾病的“神藥”，阿司匹林是否已經走下神壇，本文將一探究竟。
01
阿司匹林的應用有哪些？
解熱鎮痛抗炎
早在公元前4000多年，處於早期文明的人類就用柳樹提取物來治療發熱、疼痛和炎症4。直到1828年，慕尼黑大學Joseph Bu chner教授首次從柳樹皮中提煉出一種黃色晶體並命名為水楊苷5。由於副作用和不穩定性，水楊苷被改造成乙酰基水楊酸於1899年以商品名阿司匹林被拜耳公司註冊6。在藥理上，阿司匹林主要通過抑制前列腺素的合成來起到緩解發熱、疼痛以及炎症的症狀，屬於“治標不治本”的“萬金油”。
一般情況，口服中等劑量即可緩解關節肌肉疼痛和低熱，對於急慢性炎症，如風溼性關節炎、骨關節炎，則每日需服用大劑量才能起效7。隨著眾多解熱鎮痛藥物如布洛芬、雙氯芬酸鈉、對乙酰氨基酚、塞來昔布等上市，現在阿司匹林在解熱鎮痛抗炎方面已失去了原有的優勢。
抗血栓形成
1948年，Lawrence Craven第一個觀察到定期服用阿司匹林可以大大降低心肌梗死的風險8。到了80年代，阿司匹林的這一效果得到了更多研究支持，也逐漸受到醫學界認可。阿司匹林能不可逆地抑制環氧合酶1從而減少血栓烷A2的生成，起到抗血小板聚集，預防血栓形成的作用1。歐美及我國相關指南均推薦小劑量阿司匹林用於治療心絞痛、心肌梗死及腦卒中。鑑於心腦血管疾病的普遍性及嚴重程度，阿司匹林可以說是成為了真正意義上的救命良藥。
預防腫瘤
2016年4月，美國預防醫學工作組在評估了3個心血管病臨床研究後，發現使用了10至19年阿司匹林的人群中結直腸癌的發生率減少40%。規律服用阿司匹林在保護心臟的同時，也為患者帶來了額外的益處。因此美國預防醫學工作組推薦：對於罹患心腦血管病風險較高且出血風險較低的50歲至69歲人群可考慮服用小劑量阿司匹林來預防結直腸癌1。隨著研究的深入，人們逐漸發現阿司匹林抗腫瘤作用不僅侷限於結直腸癌，其在胃癌9、乳腺癌10、肝癌11等都具有抗腫瘤作用，但是這些作用暫時還未普遍用於臨床，需要大規模的臨床試驗加以驗證。
隨著阿司匹林研究的深入，阿司匹林的其他應用也日益被挖掘。阿司匹林還具有預防高危妊娠、治療習慣性流產及不孕症2、延緩阿爾茨海默病3、減緩白內障發生12等多種作用，這些功能還在研究階段，目前還未大規模應用於臨床。
02
阿司匹林在心腦血管領域的應用
1977 年《卒中》雜誌發表了第一個證實阿司匹林預防腦梗死的臨床試驗，該研究結果顯示，阿司匹林可降低包括死亡、腦或視網膜梗死及短暫性腦缺血發作的發生風險。自此之後開展的多項研究均證實阿司匹林能有效地減少腦血管疾病患者再發腦梗甚至死亡。因此歐美及我國卒中協會均一致推薦阿司匹林作為腦卒中和短暫性腦缺血發作患者的首選用藥。在心血管方面，1988 年第二次國際梗死生存研究發現急性心肌梗死患者服用阿司匹林可顯著減少心肌再梗死的發生率及死亡率。此試驗是第一個證實阿司匹林對急性心肌梗死有直接作用的臨床證據。此後，多項大型臨床試驗和薈萃分析均證實了阿司匹林在心血管疾病中獲益顯著。國內外指南均推薦阿司匹林用於治療心血管疾病。
但是對於尚未患有心腦血管疾病的患者，是否需要服用阿司匹林尚存爭議。從1988年全球第一個阿司匹林一級預防的隨機對照試驗問世到現在，30年中已報道10餘項阿司匹林一級預防研究，雖然最終結果有較大差異，大多數證據表明，阿司匹林可以降低心腦血管病的發生風險，但是能觀察到阿司匹林降低死亡率的試驗數量較少13-22。由此美國心臟/卒中協會23、美國預防醫學工作組24、中華醫學會心血管病分會學及神經病學分會均推薦高風險人群服用阿司匹林預防心腦血管病，防病於未病。
作為心血管界兩大盛會之一的歐洲心臟病學會年會在2018年揭曉了兩個最新的阿司匹林研究結果，再次將阿司匹林在心血管疾病一級預防價值的討論呈現在學界和公眾面前。來自哈佛大學的ARRIVE研究共納入12546例沒有心腦血管病和糖尿病低風險人群。受試者隨機分為阿司匹林腸溶片（100 mg/日）組或安慰劑組。結果發現阿司匹林組與安慰劑組受試者心腦血管病發生率分別為4.29%與4.48%，胃腸道出血的發生率分別為0.97%與0.46%，兩組受試者死亡率分別為2.55%與2.57%25。研究表明，對於無心血管疾病的低危人群，阿司匹林不能預防心腦血管病的發生，反而增加胃腸道出血風險。
而來自牛津大學的ASCEND研究共入選15480例沒有心血管病史的糖尿病患者，同樣隨機分為阿司匹林腸溶片（100mg/日）組安慰劑組。結果顯示，阿司匹林組與安慰劑組心腦血管病發生率及死亡率分別為8.5%與9.6%，胃腸道等出血事件發生率分別為4.1％與3.2%，同時發現阿司匹林組和安慰劑組在胃腸道腫瘤及其他腫瘤發病率方面無顯著差異26。研究表明，阿司匹林可顯著地降低糖尿病患者心腦血管病發生率和死亡率，但也增加出血風險，兩者淨獲益效應幾乎抵消。
這樣看來阿司匹林是不是就不能防血栓、防癌了呢？
其實不然，上面2項研究均有不足之處。ARRIVE研究入選人群主要為低危患者25。而心血管事件風險越大，阿司匹林獲益越大，這就不難理解ARRIVE研究得出陰性結果的原因；對於ASCEND研究，它的招募對象相對較為寬泛，以中低危人群為主26，總體上來說研究人群的心血管風險較ARRIVE研究高，最後ASCEND研究也得出了陽性結果，但是嚴重出血事件風險也隨之增高，這些出血事件主要以胃腸道出血為主26，這類風險是可以通過使用質子泵抑制劑來預防的，但心梗和卒中都是危及生命的不可逆事件，所以不能簡單得出阿司匹林功過相抵的結論。
這就給人們帶來困惑，究竟什麼樣的人需服用阿司匹林？
首先已有心腦血管病的患者應長期服用小劑量阿司匹林，這一點毋庸置疑。2016 年我國發布了《阿司匹林在動脈粥樣硬化性心血管疾病中的臨床應用：中國專家共識（2016）》中指出，冠心病、非心源性卒中或TIA、心源性卒中、缺血性卒中急性期、外周動脈病均應長期服用阿司匹林27。
對於未患者心腦血管病的人群應嚴格評估受益和隨後的出血風險，遵循中國2017版心血管病預防指南的推薦：
（1）10 年動脈粥樣硬化性心血管病風險≥10%；
（2）糖尿病患者，年齡≥50歲，伴有以下至少一項主要危險因素：早發心腦血管疾病家族史（男<55 歲、女<65 歲發病史）、高血壓、吸菸、血脂異常或蛋白尿（尿白蛋白/肌酐比值≥30 mg/g）；
（3）高血壓患者，血壓控制良好（<150/90 mmHg），伴有以下 3 項危險因素中的至少 2 項：吸菸、低HDL-C、男性≥45 歲或女性≥55 歲；
（4）慢性腎臟疾病患者，估算的腎小球濾過率30~45 ml·min-1·1.73 m-2 ；
（5）不符合以上條件者，同時具備以下 5項危險因素中的至少 4項：吸菸，男性≥45歲或女性≥55 歲，早發心腦血管疾病家族史（男<55歲、女<65 歲發病史），肥胖（BMI≥28 kg/m2），血脂異常28。
03
服用阿司匹林的注意事項
1、不同劑型，不同應用
目前市面上阿司匹林主要有平片、腸溶片、泡騰片和散劑等4個劑型。一般含阿司匹林0.3g以上的平片、泡騰片和散劑在胃內即可溶解，吸收快、起效快，主要用於解熱鎮痛抗炎短期使用；而每片不超過100mg的平片和腸溶片可常規用於治療和預防心腦血管病。腸溶片具有抗酸性，在酸性的胃液不崩解而在鹼性腸液崩解，這樣可以顯著減少胃腸道副作用29，因此腸溶片優於平片，長期服用建議口服腸溶片。
2、服用時間
在臨床上，醫生經常會被問到，阿司匹林是早上吃？還是晚上吃？是餐前吃？還是飯後吃？目前沒有隨機臨床對照研究證實，何時服用阿司匹林可以更多減少心腦血管事件，只需每日堅持服用即可。至於飯前飯後服用，這就要從製藥工藝說起，阿司匹林腸溶片表面有一層抗酸包衣，空腹時胃內酸性最高，阿司匹林不能被釋放，進食後食物會稀釋並中和胃酸導致胃內PH升高，使藥物在胃內分解。此外藥物和食物混合在一起，胃排空減慢，使阿司匹林在胃內停留的時間增多，這會增加藥物對胃腸道的直接刺激，所以
建議空腹時服用。3、漏服怎麼辦？
正常人體內每天約有10%-15%的新生血小板，故需每天服用阿司匹林，以保證新生血小板功能受到抑制。偶爾一次忘記服用，對於抗血栓作用影響不大，然而，若連續漏服將會導致血栓風險增加。因此，只需在下一次服藥時間服用常規劑量即可，不需要加倍劑量，過量服用增加血藥濃度，只會增加不良反應的發生。
4、不良反應與禁忌
“是藥三分毒”，阿司匹林雖然是三大經典藥物之一，它也有眾多的不良反應，最常見的就是胃腸道不適，如消化不良、胃腸道和腹部疼痛；其他方面有身體各部位出血、肝腎功能損害等等。不應因為出現不良反應就自行停藥，需及時就醫，聽從醫生的建議停藥或換藥。第一次服用阿司匹林前應全面瞭解病史，對於有以下問題的患者可能不適合服用阿司匹林：對阿司匹林或其它水楊酸鹽，或藥品的任何其它成份過敏；水楊酸鹽或含水楊酸物質、非甾體抗炎藥導致哮喘的歷史；活動性消化性潰瘍；出血體質；妊娠的最後三個月等29。
我國心血管病發病率居高不下，花費巨大，防病於未病刻不容緩。作為百年老藥，阿司匹林獲得容易且花費較低，應該在嚴格評估患者風險收益比的基礎上積極使用阿司匹林。強化心腦血管疾病的治療與預防，有望遏制我國心血管病流行上升趨勢，提高人民健康水平。
監製：彭義香 王繼亮
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