2019年，來自MNC的諸多重磅產品紛紛面臨著專利懸崖的巨大挑戰。仿製藥、生物類似藥的挑戰之勢已逐漸清晰，而即便在專利期內也可能面臨著的降價壓力則更是讓諸多原研廠家如鯁在喉。一句話，持續已久的好日子，或許真的到頭了。
隨著重磅產品即將面臨專利懸崖，全球製藥巨頭們無疑將迎來一段艱難的時期。雖然他們一直以來盡最大努力地與重磅原研藥的專利到期和仿製藥對市場份額的擠壓做鬥爭，但對於許多原研藥來說，過去的輝煌有可能在2019年發生很大轉變。
輝瑞的樂瑞卡、GSK的Advair、羅氏的美羅華、吉利德的Harvoni 和許多其他全球暢銷藥都很有可能在今年面臨新的來自仿製藥的挑戰。每家公司都在嘗試新的路徑以抵禦專利懸崖帶來的沉重經濟損失。
FiercePharma於近日發佈了一份2019年可能面臨專利挑戰風險的十大藥物清單，在接下來的一年，他們都將如何應對專利懸崖帶來的挑戰？
1
美羅華
公司： 羅氏
2018年美國銷售額：42.9億美元
適應證： 血癌，類風溼性關節炎
預測挑戰期：2019年下半年
羅氏的三駕馬車，同時受到了威脅。
2月25日晚間，國家藥品監督管理局對外發布首個國產生物類似藥獲批上市的公告。復宏漢霖旗下利妥昔單抗在2月22日獲得上市批文。
這是我國首個生物類似藥，羅氏的美羅華在中國第一次遇到競爭對手。
而在歐洲，美羅華已經受到生物類似物的競爭。早在2017年初，歐洲就批准了首個利妥昔單抗生物仿製藥。根據羅氏財報，去年美羅華在歐洲的銷售額已經大幅下降，降幅達到47%。
在美國，該藥2018年在美國實現銷售額42.9億美元，小幅增長4%。但是生物類似物的競爭風暴，也將從歐洲刮到中國、美國。
2018年11月底，由梯瓦與Celltrion開發的生物仿製藥Truxima獲得美國FDA批准成為美國市場首個利妥昔單抗生物仿製藥，該藥預期將在2019年年中上市，在美國市場，羅氏再遭生物類似藥狙擊。
無論在美國還是中國，盯上利妥昔單抗市場的不止一家。在中國，目前利妥昔單抗類似藥申報企業已有十幾家，除了復宏漢霖，另有信達生物、神州細胞工程、喜康生物、海正藥業4家公司的產品進入臨床Ⅲ期。美國市場上，安進、輝瑞等公司都有相應產品在研發。此外，在俄羅斯、印度等國，也已有相關生物類似藥獲批。
2
樂瑞卡
公司：輝瑞
2018年美國銷售額：35億美元
適應症：神經疼痛和纖維肌痛
預測挑戰期： 6月30日
2018年，輝瑞以536億美元營收繼續佔據全球藥企榜首的位置，相比2017年增長了2%，全年淨利潤為111.5億美元，與2017年相比下降48%。輝瑞表示，新上市藥物，生物類似藥和包括中國在內的新興市場為其業績的主要增長動力。
而其一些知名老藥，則受到了衝擊。
將於6月底到專利期的樂瑞卡，此前曾貢獻了輝瑞近10%的銷售額，其銷售額從2015年的2.91億美元，增長到2017年的53.09億美元，上市以來一直保持著高增長狀態。
為了延長獨佔期，輝瑞早前就向美國FDA提交了每日一次的延長釋放版Lyrica，用於治療帶狀皰疹或糖尿病周圍神經病變引起的疼痛。此外，也在致力於兒科獨佔性權利，將其專利保護期延長6個月。
根據Evaluate提供的數據，自FDA首次批准該藥物以來，該藥物在美國的使用量已超過300億美元。但專利到期後，或將給輝瑞造成數十億美元的損失。
面對樂瑞卡即將到期的市場獨佔期，輝瑞也在加緊抗腫瘤領域方面的發展，如2015年獲批的乳腺癌治療藥物Ibrance，上市三年銷售業績增長迅猛，2017年銷售額已超過31億美元，2018年輝瑞的銷售額保持正向增長也得益於該藥物的大幅增長。
3
赫賽汀
公司：羅氏
2018年美國銷售額：29.08億美元
適應症：乳腺癌，胃癌等
預測挑戰期：2019年下半年
羅氏在2019年受到威脅的藥品不止利妥昔單抗一個，其單抗類藥物赫賽汀、安維汀都將受到生物類似藥的衝擊。
赫賽汀於1998年獲得批准，已成為治療HER2陽性乳腺癌的主要藥物，去年該藥在美國的使用量達29億美元。該藥將在6月18日度過一項關鍵專利保護期。
目前，赫賽汀面臨的競爭相比美羅華要小。根據羅氏財報顯示，赫賽汀2018年全球銷售額為69.29億美元，同比增長1%。羅氏在財報中表示，增長動力主要來自美國和中國市場，而在歐洲和日本市場，由於生物類似藥的競爭，赫賽汀的銷售額同比下降16%。
Celltrion，三星和Mylan等公司都在跟進赫賽汀的生物類似物。
韓國三星Bioepis的Ontruzant近日獲FDA批准，這是FDA批准的第三個赫賽汀類似物。Ontruzan在2017年11月已獲得歐盟委員會批准，此後在越來越多的歐洲國家陸續上市。FDA於2017年12月接受Ontruzan的審批，由於在美國市場生物類似藥上市阻力較大，Ontruzan直到今年1月18日才獲得批准。
預計今年下半年，在面臨專利過期，同時中美這兩個主要貢獻區的生物類似藥上市，赫賽汀銷量的小幅增長趨勢將去。
目前，國內包括復星醫藥在內的不少藥企都在佈局相關生物類似物。
4
安維汀
公司：羅氏
2018年美國銷售額：29億美元
適應症：直腸癌，非鱗狀非小細胞肺癌等
預測挑戰期：2019年下半年
羅氏的最後一駕馬車，安維汀所面臨的狀況，或許沒有赫賽汀和美羅華那麼緊迫。
在美國，羅氏或許還可以拖慢安維汀生物類似藥的上市進程。
有分析師認為，對於法律糾紛纏身的安維汀，類似物可能在2020年前無法進入市場。安進手裡的安維汀生物類似物將是該藥的主要競品，不過受法律糾紛案件影響，該藥在2019年上市的可能性較小。
但是，該藥物在歐盟即將面臨安進 / 艾爾健最近許可的生物類似藥 Mvasi 的激烈競爭，Mvasi 是歐盟批准的首個貝伐單抗仿製版本藥物。
輝瑞，三星和Celltrion都在佈局安維汀的生物類似藥。而在中國，CDE近期正式受理了信達的仿製品的上市申請。
包括安維汀在內，羅氏三款抗癌藥或將在全球面臨一場價格戰。同時，羅氏近期也在通過併購在基因治療領域延伸，尋找新的增長點。
5
Epclusa和Harvoni
公司：吉利德科學
2018年美國銷售額：17.36億美元
適應症：丙型肝炎
預測挑戰期：1月
Epclusa和Harvoni是吉利德的丙肝藥物，也被稱作“吉三代”和“吉二代”。
吉利德2018年實現收入221.27億美元，下滑15.2%，與艾滋病產品實現12.4%的增長形成鮮明對比的是，丙肝藥品佔比和增速都不理想。吉三代實現收入19.66億美元，下滑44%，吉二代實現收入12.22億美元，下滑72%。
兩大丙肝神藥Sovaldi和Harvoni在2014年憑藉超強爆發力將吉利德推送至全球TOP10的頂級製藥企業行列，但藥價、競品、醫保支付、市場天花板的壓力隨之而來。
從數據來看，Sovaldi和Harvoni在2014年為Gilead合計帶來124.1億美元的銷售收入，2015年Sovaldi銷售額腰斬縮水50億美元，但Harvoni大爆發，兩大神藥再為Gilead帶來191.4億美元的收入。到了2016年，Harvoni和Sovaldi聯合上演大衰退，收入回落到130億，而2018年已衰退到30多億美元，降幅十分明顯。
而在2019年，這種衰退形勢恐難以改變。
6
Sensipar
公司：安進
2018年美國銷售額：14.3億美元
適應症：擬鈣劑
預測挑戰期：2019年年中或之後
安進Sensipar的專利期於2018年3月已經到期，但由於難仿製，目前其已上市的仿製藥上還很少。但是FDA已經批准了幾款Sensipar的仿製產品，後續這些仿製藥上市後Sensipar很可能在某個階段需要挑戰全方位的仿製藥衝擊。
面對衝擊，安進對此已開始出手防禦，比如對一些仿製藥廠家提起專利訴訟，處理專利糾紛；另外安進還擁有Sensipar在2026年才到期的配方專利，為之後的市場戰做準備。
例如梯瓦在推出其仿製品之後股價大漲，但目前安進與梯瓦已經達成和解，梯瓦的仿製藥在大概率不會在2021年之前上市。另有分析師指出，Sensipar的仿製藥在2019年第四季度或之後推出上市的可能性為40%。
而除了Sensipar，安進的Neulasta和Epogen也面臨來自生物類似物的挑戰，其銷售佔比最高的恩利的市場也受到很大威脅。
7
Advair
公司：GSK
2018年美國銷售額：14.2億美元
適應症：哮喘和慢性阻塞性肺病
預測挑戰期：2月
今年2月，邁蘭的Godot獲得FDA批准上市，也意味著GSK的呼吸領域產品Advair迎來了新一波仿製藥衝擊。
Advair雖然在2010年就已失去專利保護，但由於其Diskus吸入器技術難以複製，此前仿製藥很多都遭遇了失敗，該技術在2016年專利到期。Advair在2013年達到銷售峰值，全球銷售收入達52.7億英鎊，2018年Advair的銷售額為24英鎊。
邁蘭Godot上市後隨即展開了價格戰，其以Advair標價的30%推向市場。分析師指出，除去一些折扣因素，實際上Godot的價格比Advair便宜20%。而除了邁蘭，諾華的仿製產品也有望在2020年推出。
8
Restasis
公司：艾爾建
2018年美國銷售額：12億美元
適應症：乾眼症
預測挑戰期：3月31日以後
2017年，艾爾建為了保護Restasis的專利略施一計，將Restasis專利轉讓給美國一個原住民部落聖瑞吉斯莫霍克部落，再通過該部落將專利重新獨家授權艾爾建。這個打法彼時在行業引起熱議。
此前Restasis的仿製品預計2018年推出上市，但並未按預期推出。因此，艾爾建在2018年依然穩住了市場，創造了12億美元的銷售。
不過最近又有風聲透露，Restasis的仿製品將在3月底之後開始打入市場。據悉，梯瓦、邁蘭、Amneal等公司都在對Restasis的市場虎視眈眈。
9
Letairis
公司：吉利德科學
2018年美國銷售額：9.43億美元
適應證：肺動脈高壓
預測挑戰期：2019年第二季度
吉利德首席財務官Robin Washington曾在2018年第四季度電話會議中預測，Letairis的仿製競品將於2019年第二季度上市，但目前FDA還未批准其仿製藥上市。
Letairis一直是吉利德業績的重要來源。為了對抗仿製藥的衝擊，吉利德於2018年公佈了一項計劃，即由自己來推出暢銷產品Epclusa和Harvoni的仿製藥來，以低價產品爭取更多市場。
而除了Letairis，Epclusa和Harvoni，吉利德的抗心絞痛藥物Ranexa也逐漸失去了在市場的的優勢地位，2018年該藥在美國的銷售達7.58億美元。
10
Suboxone film
公司：Indivior
2018年美國銷售額：7.78億美元
適應症：阿片類藥物依賴
預測挑戰期：2019年2月
Indivior公司2018年在美國市場的銷售額是7.9億元，從數值上可以看出，Indivior在美國市場的銷售幾乎都依靠Suboxone film。
但Suboxone film的仿製品已經出現，Indivior一紙訴狀將其仿製品製造商Dr. Reddy’s Laboratories告上法庭訴其侵權，但被駁回。
Suboxone film的市場份額逐漸在被侵蝕，為此Indivior推出了應急計劃，包括加速推進另一款阿片戒斷藥Sublocade和治療精神分裂症的新藥Perseris的上市，裁員，以及推出Suboxone film的授權仿製藥。
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