氮雜芳烴是藥物分子中常見的結構單元之一，截至2014年，超過84%FDA批准的藥物分子中含有至少一個氮原子，其中60%含有氮雜環。嘧啶在核酸以及數百種生物活性分子中廣泛存在（圖1）。在過去幾十年中，嘧啶的官能化反應取得了重大的進展，其中一種代表性的方法便是Minisci反應，反應通過親核性自由基進攻活化的缺電子雜環。隨著近年來自由基化學的再度興起，人們可以通過光氧化還原或電化學催化選擇性地得到各種目標自由基前體，對複雜分子的構建具有十分重要的意義。
圖1. 帶有嘧啶結構的生物活性分子。圖片來源：Chem. Sci.
由於Minisci反應需要使用強氧化劑，並在加熱條件下進行，傳統Minisci反應的區域選擇性和官能團兼容性均不夠理想。將光氧化還原催化與Minisci反應結合可以使反應條件更加溫和，也顯著提高了其反應效率。然而，酸性體系仍舊限制了官能團兼容性，為發展複雜底物的後期官能化帶來阻礙。為此，人們做出諸多努力來解決這一難題，如預官能化雜芳烴的均裂芳香取代（HAS）反應。MacMillan等人利用α-氨基烷基前體產生氯代雜芳烴化合物發生HAS的親核自由基。儘管各種雜芳烴都可以用作合適的偶聯體，但多氯代雜芳烴化合物參與反應時選擇性較差。Kamijo等人又發展了一種新的策略，反應以二苯甲酮作為光敏劑，從α-烷氧基烷烴或α-氨基烷烴出發形成相應的自由基，能在氯代雜芳烴共存的條件下實現雜芳基碸的選擇性烷基化，但必須通過紫外線來激發二苯甲酮。這兩項研究中自由基僅限於穩定的α-烷氧基烷基或α-氨基烷基自由基。賓夕法尼亞大學（University of Pennsylvania）化學系的
Gary A. Molander教授認為烷基雙（鄰苯二酚）硅酸酯和4-烷基-1,4-二氫吡啶（DHPs）在可見光氧化還原條件下能作為更通用的自由基前體，可能實現選擇性烷基化多取代的雜芳基碸（圖2）。近日，該課題組在Chemical Science 上發表文章，報道了N-雜芳基碸在不加入酸和氧化劑的條件下，光氧化還原介導的烷基化反應，該反應具有優異的選擇性和官能團兼容性，並可用於實現複雜分子的後期修飾。 圖2. 研究背景及本文的工作。圖片來源：Chem. Sci.
反應經歷如下單電子轉移（SET）過程，從自由基前體出發生成烷基自由基，隨後自由基可與雜芳基碸結合，消除亞磺酸根負離子並重新芳構化，同時通過氧化還原性光催化劑完成催化循環。烷基雙（鄰苯二酚）硅酸酯具有較低的氧化電位（Ered = +0.4-0.7 V vs SCE），因為作者將其選作自由基前體進行研究。當使用[Ru(bpy)3][PF6]2作為光敏劑，其光激發態可對底物充分氧化（Ered = +0.77 V vs SCE），3a的分離產率達到78%。作者還考察了不同的有機光催化劑，雖然反應均可觀察到目標產物，但產率並不理想。溶劑篩選發現，強極性的非質子型溶劑有利於反應進行，DMF為最佳的反應溶劑。作者進一步考察了不同自由基前體的兼容性，在優化的條件下嘗試了4-環己基-1,4-二氫吡啶（DHP）和環己基三氟硼酸鹽的反應情況，在4CzIPN有機光催化劑存在的條件下，前者參與反應可取得良好的收率，而後者的收率大大下降。
圖3. 反應條件的優化。圖片來源：Chem. Sci.
有了最佳的反應條件，作者對底物的適用範圍進行了考察。各種烷基硅酸酯都可用於雜芳基碸的烷基化。二級（3a ，3b）和一級烷基（3c，3e-h）自由基類底物都能取得中等到良好的產率。不同的官能團，例如烯烴（3d）、酯（3e）、全氟醚（3f，3j和3m）和烷基氯（3i）都可以與體系兼容。未保護的仲胺也能與反應兼容，並取得了良好的產率（3g），這是以往報道的Minisci類型的反應無法實現的。富電子的吡咯基團（3h）在反應中易發生聚合，相應的烷基化產物產率較低。作者轉而考察雜芳基甲基碸的適用範圍，不同的雜芳環體系（3l和3m）和不同的取代模式，例如單氯取代、4-取代的碸（3j）和單甲氧基取代（3k ）的底物均可以參與反應，但產率嚴重降低。
圖4. 雜芳烴與硅酸酯的烷基化反應。圖片來源：Chem. Sci.
作者想到烷基修飾的1,4-二氫吡啶（DHP）具有更高的氧化電位（約+ 1.05 V vs SCE）和更好的穩定性，可能成為解決底物適用性問題的有效方法。研究發現，使用烷基DHP參與反應時產率略有下降，但可以使用廉價的有機光催化劑4CzIPN參與催化過程。此外，烷基DHP可從更為廉價豐富的烷基醛、伯醇等化學品衍生得到，從結構多樣性的角度來看，這種轉變更具有實用性。在最佳條件下，使用環己基DHP（
5a）能以比相應的硅酸酯（3a）以稍高的產率分離得到所需產物。作者繼續考察了不同DHP的適用範圍（圖5）。相應產物的產率普遍提高，轉化率從34%到87%不等。體系與烯烴（5c-e）可以兼容，各種含氮或含氧的飽和雜環，包括二噁烷（5i，5l-5o）、二氫和四氫吡喃（5e，5h，5k）及保護基修飾的哌啶（5g）均不會對反應造成明顯的影響。二甲氧基縮醛也可順利參與反應（5j），得到70%的收率，由此提供了一種在嘧啶骨架引入醛基的便捷方法。該反應還可以在嘧啶骨架上實現各種取代模式，包括6-磺酰基（5l）、單和雙甲氧基（5m，5n）、乙酯（5o），收率在46%至73%之間。
圖5. 雜芳烴和不同DHP的烷基化。圖片來源：Chem. Sci.
為了進一步證明該方法的實用性，作者將一種衍生自糖類的DHP成功應用於這一轉化，反應不僅能以良好的收率獲得目標產物5p，而且取得了良好的選擇性（dr > 20：1），這也是以往的Minisci型轉化不能實現的，在藥物發現中具有重要的價值（圖6）。
圖6. 糖類DHP的雜芳基烷基化。圖片來源：Chem. Sci.
作者還設計了以下實驗證實反應的機理。對照實驗表明光和光催化劑十分必要。Stern-Volmer熒光淬滅研究表明，4,6-二氯-2-（甲基磺酰基）嘧啶作為淬滅劑沒有對4CzIPN造成明顯的淬滅，而使用環己基DHP作為淬滅劑能觀察到有效的動態淬滅（KSV =（9.3±0.6）×102 M-1），由此排除了光活化雜芳基碸的可能性。為了進一步證實雜芳基碸並非直接通過還原途徑反應，作者對4,6-二氯-2-（甲磺酰基）嘧啶進行了循環伏安法研究。測得的電位相對於SCE為-1.68 V，表明通過氧化烷基DHP形成烷基自由基的途徑反應更有利。
總結
Gary A. Molander教授課題組發展了N-雜芳基碸的選擇性光氧化還原催化烷基化反應。相比於以往發展的Minisci型反應，該方法無需加入酸和氧化劑，反應體系更為溫和，因而可以提高官能團的兼容性，並有望實現複雜分子的後期官能化修飾。具有挑戰性的底物結構，特別是單糖和未保護的胺都可以與該反應兼容，對縮短藥物分子的合成步驟、加速藥物研發具有重要的參考價值。
原文
Desulfonative Photoredox Alkylation of N-Heteroaryl Sulfones-An Acid-free Approach for Substituted Heteroarene Synthesis
Zheng-Jun Wang, Shuai Zheng, Jennifer K. Matsui, Zhipeng Lu, Gary A. Molander
Chem. Sci., 2019, DOI: 10.1039/C9SC00776H
導師介紹
Gary A. Molander
https://www.x-mol.com/university/faculty/608
關於Chemical Science：
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