TMB，全稱是tumor mutational burden，簡稱TMB，翻譯成中文就是：腫瘤突變負荷。TMB是最近三四年來，伴隨著腫瘤免疫治療興起而火起來的一項重要的分子標誌物。前期研究顯示，該指標可以預測PD-1療效，而且是截至目前已經發現的單個指標裡，屬於預測免疫治療療效功能最強大的第一梯隊。
除此之外，近期的諸多研究顯示：TMB的高低，不僅可以預測免疫治療的療效，而且可以精準預測不少靶向藥和化療藥的療效。今天就給大家全面科普一下TMB在腫瘤精準治療中的作用。
1. TMB預測PD-1的療效：相關研究眾多，已寫入指南
關於TMB用於預測PD-1抗體、PD-L1抗體、CTLA-4抗體等免疫治療的療效，已經有眾多研究。咚咚腫瘤科也已經做過不少的科普，這裡重點向大家推薦2篇舊的科普文章，歡迎大家溫故而知新：
以上兩篇科普文章，都是2017年底寫作的，基本上涵蓋了當時對TMB與免疫治療相關性和預測能力的全面介紹。2018年，隨著PD-1抗體聯合伊匹木單抗用於TMB＞10個突變/Mb的晚期非小細胞肺癌一線治療，三期臨床試驗的巨大成功，TMB檢測第一次名正言順、理直氣壯地被寫入了NCCN指南。多個臨床數據提示：TMB越高，使用PD-1治療有效的可能性越大；反之亦然。 因此，不少基因檢測公司也會給患者進行TMB檢測，以此預測PD-1抗體的療效。
不過，TMB除了跟PD-1有效率有關，是否還跟患者的生存期有關？畢竟，對於癌症患者來說，活得久才是硬道理。一直以來，學術界都在等這項重磅研究：TMB高低與患者總生存期的相關性，尤其是跨癌種，大樣本量。
2019年2月，這項研究結果終於出爐，發表在《Nature Genetics》（醫學遺傳學研究最頂尖雜誌）上。這項大氣磅礴的研究，分析了1662名接受過PD-1抗體等免疫治療的癌症患者的TMB數據以及5371名未接受過免疫治療的癌症患者的TMB數據，同時隨訪了每一位患者的生存數據。通過深入分析和對比，研究小組發現：如果把每個癌種裡TMB最高的10%或者20%的病人，定義為TMB高的人群；餘下的人群，定於為TMB低的人群。那麼，幾乎對於所有腫瘤，高TMB人群的總生存期明顯長於TMB低的人群，中位總生存時間能相差40%。
這項研究再一次證實了：用TMB高低來篩選人群，TMB高的患者，接受免疫治療不僅短期療效好（有效率高、無疾病進展生存期長），而且長期的總生存期也明顯延長。
2.TMB預測靶向藥療效：方興未艾、精彩紛呈
TMB高低不僅可以預測免疫治療的療效，近期的研究表明：它還可以預測靶向治療的療效。
2019年2月，《Clinical Cancer Research》雜誌發佈了一項由美國排名並列第一的癌症醫院——紐約斯隆-凱特琳癌症中心，Hellmann MD教授主導的研究成果。他們分析了153名EGFR突變的、接受靶向藥治療的晚期肺癌患者，檢測了TMB，同時觀察了靶向藥的療效。他們發現，相比於另外1849名EGFR野生型患者，EGFR突變的患者TMB是低的；平均數分別是3.77和6.12。跟免疫治療不同，在EGFR突變的病人裡，TMB較高的患者，接受靶向治療，療效維持時間較短、中位總生存時間較短。
無獨有偶，2019年3月，《JCO》雜誌公佈了一項TMB與腸癌靶向治療相關性的研究。這項研究採用的是國際著名的CALGB/SWOG 80405三期臨床試驗的數據，這項入組了843名晚期腸癌的國際多中心臨床試驗，對比貝伐聯合化療與愛必妥聯合化療作為晚期腸癌一線治療的經典臨床試驗，具有劃時代的意義。從這個臨床試驗後續的諸多分析中，產生了無數治療腸癌的智慧和理念。
這一次，專家們心血來潮，又把入組患者的TMB檢測了一下，然後與患者接受不同靶向藥治療的療效、生存期數據進行了深入分析，他們發現：TMB高的病人，相比於TMB低的病人，總生存時間平均延長27%。而且，他們還發現一個重要的、出人意料的結果：在TMB高的人群中，貝伐聯合化療，相比於愛必妥聯合化療，療效明顯更好，生存期明顯更長——貝伐聯合化療，相比於愛必妥聯合化療，疾病進展的風險下降87%。
3.TMB預測化療：TMB高的早期肺癌，或許可以免於輔助化療
在II期腸癌裡，TMB高（也就是MSI陽性）的患者，目前國內外的專家學者已經基本公認：這類患者，大概率可以免於輔助化療。針對這類患者的術後鞏固性化療，並不能延長生存期，因為這類患者本身的復發風險就已經很低、生存期本來就已經很長。
同理，近期的一項在肺癌中開展的類似研究，也得出了相似的結果。2018年8月，發表在JCO上的一項入組了1608名早期肺癌患者的研究，對其中1008名患者進行了TMB檢測。其中：453例僅接受手術切除的患者、455例接受手術切除加輔助化療。908名最終檢測順利完成，有TMB數值的病人，根據TMB的高低可以分成3類：TMB≤4個突變/Mb、4
此外，該研究還發現：在TMB較高的患者中，手術後是否接受輔助化療，不影響生存期；在TMB較低的患者中，手術後加做輔助化療，明顯延長生存期——因此，該研究小組提出：對於手術切除的早期肺癌患者，先檢測TMB，TMB高的患者不用做化療，TMB低的患者，才需要做化療。從下圖可以看出來：在TMB＜4的肺癌人群中，術後化療明顯延長生存期，兩條曲線明顯分開（E圖）；而在TMB＞8的肺癌病人中，術後化療不能延長生存期，兩條曲線幾乎重合，也就是這類人群化療打了白打（G圖）。
所以，TMB對於免疫、靶向和化療都有一定的臨床意義。簡單總結一下就是：
- TMB越高，PD-1等免疫治療的有效率越高，生存期越長；
- EGFR突變的肺癌患者，TMB越高，反而靶向治療效果越差；
- TMB高的晚期腸癌患者一線治療，貝伐+化療療效更好；
- 對手術切除的早期肺癌患者來說，TMB越高，生存期越長，術後輔助化療或可避免。
注意：由於臨床樣本有限，本文僅供專業人士解讀！
參考文獻
1. Tumor mutational load predicts survival afterimmunotherapy across multiple cancer types.Nat Genet. 2019 Feb;51(2):202-206.
2. Tumor Mutation Burden and Efficacy ofEGFR-Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients with EGFR-Mutant Lung Cancers.Clin CancerRes. 2019 Feb 1;25(3):1063-1069
3. Mutational Analysis of Patients With ColorectalCancer in CALGB/SWOG 80405 Identifies New Roles of Microsatellite Instabilityand Tumor Mutational Burden for Patient Outcome.J Clin Oncol. 2019 Mar 13:JCO1801798
4. Tumor Mutation Burden as a Biomarker in ResectedNon-Small-Cell Lung Cancer.J Clin Oncol. 2018 Aug 14:JCO2018781963
5. Correlation of PD-L1 Expression with TumorMutation Burden and Gene Signatures for Prognosis in Early-Stage Squamous CellLung Carcinoma.J Thorac Oncol. 2019 Jan;14(1):25-36.
閱讀更多 咚咚腫瘤科 的文章
