近几年，随着大规模随机对照临床试验的开展，非维生素K拮抗剂口服抗凝药（Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants, NOACs）在房颤抗凝领域的地位不断攀升，大有取代传统抗凝药华法林之势。然而，在瓣膜性房颤（Valvular atrial fibrillation, VAF）领域，NOACs依然难以“越雷池一步”。NOACs是否做过尝试？为何这一领域对NOACs来说如此艰难呢？
瓣膜性房颤的抗凝选择
目前，VAF主要指的是合并中重度二尖瓣狭窄或者人工机械瓣膜置入术后的房颤。对于VAF来说，在《2018 EHRA房颤患者应用NOACs的实践指导》中，依然仅推荐VAF患者长期口服华法林来进行抗凝治疗，NOACs在VAF仍处于红色的“禁区”（见图1）。
表1 NOACs在房颤合并不同疾病时的适应证和禁忌证
NOACs在VAF领域的艰难探索
实际上，NOACs在瓣膜性房颤领域曾经做过尝试。作为第一个被研发出来的NOACs，达比加群曾经勇当先锋，于2013年在NEJM发布了著名的RE-ALIGN研究。该研究为2期剂量验证研究，受试者为7天内接受主动脉瓣或二尖瓣机械瓣膜置换（人群A）以及3个月内接受主动脉瓣或二尖瓣机械瓣膜置换（人群B）的患者，按照2：1的比例分为达比加群组和华法林组。达比加群组受试者根据肾功能水平分别服用不同剂量的达比加群（150mg，220mg或300mg，1天2次）。根据血药浓度调整药物剂量，使谷浓度≥50ng/ml。华法林组则根据患者血栓风险的高低将INR目标值分别设置为2~3和2.5~3.5。
图1 RE-ALIGN研究设计
遗憾的是，在仅纳入252名患者的情况下该研究就被迫提前终止，原因是达比加群组受试者的血栓和出血事件均显著高于华法林组。数据分析发现，达比加群组中32%的受试者由于血药浓度不达标需要调整药物剂量，甚至更换药物；9名（5%）服用达比加群的受试者发生卒中事件，而华法林组受试者均未发生。此外，达比加群组和华法林组的患者分别有4%和2%的受试者发生大出血事件。
图2 达比加群组的血栓和出血事件均高于华法林组
为何NOACs难以攻破VAF？
NOACs在瓣膜性房颤领域屡尝败绩，其原因为何呢？以合并人工机械瓣膜置入术后的患者为例，或许其原因要从血栓形成的机制说起。器械植入后可从多个方面导致血栓的形成，其过程较传统凝血瀑布更加复杂。其一，器械植入后可吸附血浆蛋白，进而出现血小板的聚集和黏附；其二，瓣膜手术过程导致血管内皮损伤，激活外源性凝血途径；其三，机械瓣膜植入后可触发接触激活途径，该途径不仅可通过内源性凝血途径参与凝血过程，同时可激活补体系统，进一步放大凝血瀑布；其四，瓣膜的机械作用可导致局部血流动力学改变，使血流淤滞。上述机制构成了机械瓣植入后血栓形成的复杂网络（见图3）。
图3 与机械瓣相关血栓形成机制及治疗靶点
从抗凝机制来说，NOACs为单靶点药物，分别抑制Xa和IIa因子，而华法林为多靶点药物，可同时抑制凝血因子II、VII、IX和X的合成。正如RE-ALIGN研究讨论部分所言，华法林同时作用于外源性凝血途径（VII因子）、内源性凝血途径（IX因子）和共同通路（II和X因子），可以从多个位点阻断凝血网络；而达比加群仅抑制凝血酶（IIa）的作用，机械瓣所导致的复杂网络放大了凝血瀑布，其产生的凝血酶远远超过局部达比加群的浓度，而增加达比加群的药物剂量或服药次数意味着出血风险的增加。或许可以套用中国古语所言：“三个臭皮匠，赛过诸葛亮”。
小结
尽管目前NOACs的适应证越来越广，应用人群越来越庞大，VAF依然是其应用的“禁区”。折戟沉沙之后，近几年NOACs在VAF领域开展的基础和临床试验十分有限。未来NOACs能否突破这个“禁区”呢，让我们拭目以待。
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