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新藥有條件上市，多個問題待解，披露的數據引來業內人士的疑問，包括該研究顯示有效的終點指標存在單一性及主觀性，試驗過程中數據有難以解釋的走勢，且該藥作用機制缺乏說服力等

2019年，世界衛生組織估計，全世界患老年痴呆症的病人約為5000萬，預計2030年將達到8200萬人。2018年10月30日，南昌，一位阿爾茨海默症患者正在休息。圖/視覺中國

時隔17年才終於又有阿爾茲海默病新藥上市，而藥品來自中國。市場對此態度熱情，但該藥臨床試驗結果也引得諸多業內人士的質疑聲。不乏業界人士表態期待儘快看到關於此藥品更全面的臨床試驗數據。

這款備受關注的新藥名為甘露特鈉膠囊（GV-971，商品名“九期一”），由上海藥物研究所、中國海洋大學和上海綠谷製藥有限公司聯合開發，屬具有完全自主知識產權的全球原創新藥。11月2日，國家藥品監督管理局發佈消息，批准GV-971有條件上市，但其“附加”的多項條件讓該藥前景並無想象中樂觀。

目前該藥品的量產正在快速推進。11月3日，中科院在上海召開新聞發佈會。綠谷製藥董事長呂松濤表示，GV-971即將於11月7日投產，並會在12月29日前把藥物鋪到全國渠道，浦東新區目前已提供40畝地用於產業化，今年內動工，如果三年能夠完成建設，可滿足200萬患者用藥的銷售。上市後研究則從明年開始。

市場“重磅炸彈”

GV-971是一種從海藻中提取的海洋寡糖分子，從耿美玉發現這一分子，到其闖過III期臨床試驗，並最終上市，總共歷經22年。期間，其研發曾得到國家“863計劃”、國家自然科學基金、國家“973計劃”、“重大新藥創制”國家科技重大專項等多個重磅項目的資助。

在此之前，已有十多年時間全球沒有治療AD的新藥問世。根據PhRMA統計，在1998年至2017年之間，全球僅有4種治療AD的新藥獲批，包括三種乙酰膽鹼酯酶抑制劑（Donepezil， Galantamine和Rivastigmine）和一個穀氨酸NMDA受體拮抗劑（Memantine），另有146項相關藥物試驗以失敗告終，且獲批藥物也均以緩解症狀為主，無法改善或逆轉疾病發展。

即使小規模試驗順利，一旦進入II期、III期臨床試驗，AD候選藥物的表現也往往不理想。輝瑞、羅氏、禮來、默沙東及強生等全球頂尖醫藥企業，都曾試圖找出能夠延緩AD進展的藥物，但紛紛折戟。其中輝瑞與楊森合作的Bapineuzumab、羅氏的Crenezumab、阿斯利康的Lanabecestat、默沙東的Verubecestat及禮來的Solanezumab等候選藥物均倒在III期臨床試驗階段。

單一且主觀的指標

根據公開信息，GV-971的III期臨床試驗共納入818名患者，他們被隨機分為口服GV-971藥物450毫克/次，每日兩次，或安慰劑治療，時長為36周。所有試驗參與者年齡都在50-85歲之間，符合輕至中度阿爾茲海默病的臨床標準。

試驗設置了多個終點指標，其中主要指標為ADAS-Cog 12（阿爾茲海默病評定量表-認知量表），此外還有多個次要指標，包括CIBIC plus（臨床印象變化量表），ADCS-ADL（日常生活能力量表）和NPI（神經精神問卷），沒有生物標誌物等相對客觀易測的指標。

GV-971之所以被認為有改善認知的效果，與其主要指標呈現的結果有關。在試驗進行36周後，服用GV-971的試驗組與安慰劑組的ADAS-Cog 12評分平均差值為2.54，且這一差值被認為有統計學意義。

機制仍未明

除了試驗設計和結果中的“缺陷”，機制解釋缺乏依據是該藥被詬病的另一個原因。

在綠谷製藥的官方微信號中，耿美玉在介紹該藥作用機制表示，GV-971主要是通過重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產物異常增多，以減少外周及中樞炎症，最終降低β澱粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過度磷酸化，改善患者認知。

如果前述機制屬實， GV-971的作用機制不僅能夠同時滿足現有兩大AD藥物機制假說，同時也將成為目前研究火熱的靶向腦-腸軸概念的臨床落地。“神藥啊，”前述藥物設計博士感嘆。