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近年来，肝癌靶向新药研究一直是肿瘤新药研发的热点和焦点。REFLECT研究的成功使仑伐替尼成为迄今唯一挑战索拉替尼，用于一线治疗晚期HCC的新药；瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗二线治疗晚期HCC的研究均取得预期结果。

2017-2018年，FDA分别批准了纳武利尤单抗和帕博利珠单抗用于二线治疗晚期HCC。然而，在为HCC新药临床试验取得成功额手相庆时，失败的临床研究也为大家敲响了警钟！

KEYNOTE- 240研究是一项帕博利珠单抗对比最佳支持治疗（BSC）用于晚期HCC二线治疗的Ⅲ期临床研究。结果发现，两个主要研究终点总体生存率（OS：13.9个月与10.6个月，HR=0.781，P=0.0238）和无进展生存期（PFS：3.0个月与2.8个月，HR=0.718，P=0.0022）均未达到预期的统计学标准。

CheckMate 459研究是一项纳武利尤单抗对比索拉非尼用于晚期HCC一线治疗的Ⅲ期临床研究。结果发现，主要终点OS（HR=0.85，P=0.0752）未达到统计学显著性（该结果中不包含中国单独开展的CheckMate-459桥接研究）。

解放军东部战区总医院秦叔逵教授表示，“KEYNOTE-240和CheckMate-459两项重磅HCC临床研究的失败无异于当头一棒，让我们顿时感到非常迷茫。”分析失败的原因，他强调，“就像炒菜要掌握烹饪的先后顺序和火候一样，采用靶向或免疫联合治疗也要注意组合方式——假如把菜一次性全倒进锅里就成杂烩了！”他由此指出这两项研究带来的启示：

第一，未充分尊重临床专家的意见，企业对于肝癌的复杂性和特殊性了解不足，缺乏经验，方案设计未广泛听取和尊重临床专家的意见；

第二，将东、西方肝癌混为一谈。东、西方肝癌存在高度异质性，混合在一起竞争入组，局面不易控制，研究结果难以预料。既往的类似试验大多也以失败告终；

第三，对基础肝病控制不力，不了解如何控制基础肝病，特别是乙型病毒性肝炎。未充分重视抗病毒、保肝利胆和防治并发症的全程管理；

第四，设立双主要终点，寄希望于“把鸡蛋放在两个篮子里”，但α值分配不当，反而顾此失彼。

对于未来肝癌免疫治疗临床研究的思考和方向，秦叔逵教授表示：

第一，加强基础研究和转化医学研究，深入进行组学研究，确立肝癌的分子分型，以实现个体化精准诊疗；

第二，积极探索分子标记物，指导临床研究。Bio-marker驱动的临床研究，包括PD-L1、TMB、MSI和TIL等，以选择合适的患者；

第三，高度重视基础肝病，实施全程管理。针对不同的肝病背景，积极采取相应的治疗措施，强调全面、全程管理；

第四，精心设计和实施临床研究，充分尊重临床专家和生物统计学专家的意见，可以参照慢性病的临床研究经验。特别考虑后续治疗对OS影响，考虑设立新型中间终点指标，进行里程碑分析，且充分考虑免疫治疗的延迟效应，以减少无效治疗暴露的患者数，而不降低发现有效治疗方案的潜能；

第五，高度重视东、西方肝癌的异质性，区别对待。注意人种、病因、流行病学特征、分子生物学行为、临床表现和诊疗策略等差异分别进行研究；

第六，有依据、有目的、有计划地采用现有的治疗方法与药物联合，或新型治疗手段与药物联合进行治疗。

复旦大学肝癌研究所副所长周俭教授

复旦大学肝癌研究所副所长周俭教授指出，KEYNOTE-240研究中，OS和PFS未达到统计学终点的原因可能包括：

第一，在设计临床研究时尚无标准的肝癌后续治疗。随着肝癌新药陆续出现，在停止研究药物治疗后，安慰剂组的患者中有47.4%接受了后续治疗，而后续抗肿瘤治疗会稀释两组间的OS差异；

第二，该研究采用OS和PFS双统计学终点设计，且进行两次中期分析，这对于P值的要求更高；

第三，接受二线治疗的HCC患者通常全身状况较差，因此，对于免疫治疗的临床获益可能小于一线治疗。

周俭教授强调，该研究结果提示，设计Ⅲ期临床研究需谨慎。如今，新的治疗手段不断涌现，在设计临床研究时应充分考虑后续治疗等影响因素。

挑选真正的获益人群非常重要

中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科周爱萍教授

中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科周爱萍教授指出，KEYNOTE-240研究中帕博利珠单抗的OS 较安慰剂组获得了3.3个月的延长，这对于一个生存期不长的难治性肿瘤的二线治疗来说，是具有实际临床意义的，但未达到统计学上的显著性差异。取得统计学阴性结果的主要原因之一是对照组的实际OS结果优于假设。

该研究在2016年启动时，HCC二线治疗尚无获批的靶向治疗药物，一线索拉非尼治疗失败后的中位OS仅为7~8个月。因此，在该研究统计学假设中，安慰剂组OS预设为8个月左右。而KEYNOTE-240研究开始后，HCC二线治疗靶向药物如瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗相继发布较好的结果，OS达到10个月左右，KEYNOTE-240研究中安慰剂组OS为10.6个月在一定程度上印证了这一点。

她表示，这项研究在设计时不仅低估了对照组的OS，还高估了帕博利珠单抗的疗效，要求P值为0.017，HR值为0.65，而实际的结果显示，P值为0.0238，HR值为0.781。

未来，HCC免疫治疗还有以下几方面可以探索：

第一，免疫联合治疗用于HCC一线治疗；

第二，选择优势人群。近期公布的CheckMate 459研究显示纳武利尤单抗对比索拉非尼用于肝癌一线治疗取得阴性结果，但需注意到纳武利尤单抗组的OS有延长趋势，P值为0.0752，提示可能有一部分患者是比较获益的。因此，如何挑选真正的获益人群非常重要；

第三，合理安排靶向治疗和免疫治疗的顺序。是从开始就采用联合策略，还是采用序贯治疗？先靶向后免疫，还是反之？哪种治疗策略患者的安全性和耐受性更好？OS是否一致？这些问题都是未来需要进一步探索的方向。

2019年美国临床肿瘤学会年会上，来自加州大学洛杉矶分校的Richard S Finn教授表示，KEYNOTE-240研究在设计时，对Ⅰ类错误设定了严格的界值，可能导致统计效能不足，如两次中期分析耗尽了α值，两个共同主要终点导致α值分割。同时，该研究中安慰剂组的生存数据优于其他研究，可能是因为研究对入组人群进行了高度选择，排除了合并大静脉侵犯的患者。此外，安慰剂组中有较高比例的患者后续接受了系统性抗肿瘤治疗（47.4%）。

原发性肝癌（HCC）是全球范围内第6大常见的恶性肿瘤，第3大癌症相关致死病因。根据2018年GLOBOCAN统计，肝癌发病率高达85.4万/年，病死率78.1万/年，而我国是肝癌的重灾区，肝癌发病和死亡人数均超过了全球50%。号称“癌中之王”的肝癌多具有基础肝病，早诊困难，进展迅速，仅15%可以手术，且局部治疗后容易复发转移，治疗难度大，预后恶劣，总体5年生存率仅12.1%。

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