11月2日，国家药品监督管理局批准了治疗阿尔茨海默症海洋新药——甘露特钠胶囊（GV-971，以下简称“971”）的上市申请，结束了该领域全球17年无新药上市的历史。自此，中国的“蓝色药库”中，又多了一颗璀璨的明珠。
明星新药源于“蓝色宝库”
阿尔茨海默症是老年人致残、致死的第三大疾病。2018年全球有近5000万名患者，中国有1000万人罹患此症。自发现阿尔茨海默症100多年来，全球用于临床治疗的药物只有5款。全球各大制药公司在过去的20多年里，相继投入数千亿美元研发新的治疗药物，320余个进入临床研究的药物已宣告失败。以此为背景，中国新近研制成功的新药“971”，以及其背后的海洋药物研究团队，又怎能不引起人们的强烈关注？
管华诗，中国工程院院士，水产品加工、海洋生物及海洋生物工程制品专家，曾担任山东省政协副主席、山东省科协主席、中国海洋大学校长。是他及他领衔的团队，原创性地提出、发现并证实了“971”先导物在治疗阿尔茨海默症中的价值，并对其开展了系统的成药性研究工作。
管华诗在新药甘糖酯成果鉴定会上
2018年6月12日，习近平总书记视察青岛。管华诗在向总书记汇报海洋药物研发情况时说：“打造中国的‘蓝色药库’，这是我的梦想。”总书记表示：“这是我们共同的梦想！”当管华诗介绍到治疗阿尔茨海默症海洋新药（GV-971）的研发进度时，总书记还关切地问到效果怎么样。
如今，“971”的面世，无疑是为总书记和广大人民交出的一份令人满意的答卷。
意外结缘海洋药物研究
如果说亚历山大·弗莱明发现青霉素，玛丽·居里发现镭都有一定的偶然性，那么管华诗走上研发海洋新药“971”也有点“意外”。这个“意外”，就是管华诗与昆布提取物——褐藻胶的结缘。
1969年，为了应对中国的“碘危机”，刚从山东海洋学院（中国海洋大学前身）毕业留校的管华诗，参加了国家海带提碘新工艺工程化开发工作。然而随着制碘技术的形成，一个新问题又出现了：每提取1吨碘会产生10吨甘露醇和60吨褐藻胶，这些副产品因为数量巨大而无法消化，制约了海藻提碘产业的发展。
随即，管华诗于1972年向国家石油化工部成功申请了“褐藻胶、甘露醇再利用”研究课题。此课题中有两项成果获得1978年科技大会奖并成功产业化。1982年，管华诗带领课题组以褐藻胶为基础原料，又成功研制了降糖素和胃肠双重造影硫酸钡制剂。
在做硫酸钡制剂工艺实验的过程中，为了降低制剂的粘稠度，他尝试添加了一点分散剂——这是褐藻胶衍生的一种生物表面活性剂，随后黏结现象瞬间消失。
这个偶然的发现极大地触动了管华诗：能解决硫酸钡的黏结现象，是否也可以解决心脑血管疾病中的血液粘稠问题？能不能把这种高效能的、来自海洋的生物活性物质研制成防治心脑血管病的新药？
意外的发现和设想使管华诗兴奋不已，从此，他开始了海洋药物的研究。
1985年8月，管华诗团队研制的PSS（藻酸双酯钠）通过专家鉴定，并作为省重点科技推广项目迅速投产。这是我国第一个现代海洋药物，也是世界第五个海洋药物。1994年，管华诗团队又成功研制了PSS的二代产品甘糖酯。
管华诗院士与科研团队在实验室
为了对褐藻胶进行系统深入研究，管华诗团队于上世纪80年代将其嵌段分离提取，分别得到聚甘露糖醛酸（M段）和聚古罗糖醛酸（G段）两大片段寡糖。为研究方便，管华诗团队将M段取代号为“1”，G段取代号为“2”，并于1987年得到了“1”段和“2”段的纯品，分别命名为“871”和“872”。后经深度开发，“871”于1995年开发为上市的降脂药物甘糖酯，“872”开发成为抗尿路结石抑制剂。
1997年，管华诗院士团队从褐藻寡糖当中筛选发现了抗阿尔茨海默症的寡糖片段。此寡糖片段为M段，即代号为“1”的聚甘露糖醛酸，故取名为“971”。自此正式立项对971开展系统的成药性研究。
三家单位协同攻关获成功
早在20世纪60年代，国际上就曾掀起“向海要药”的热潮。但是，由于海洋生物采样困难，分离和生物试验工序繁杂，导致许多研究工作停滞不前，有人甚至提出了“海洋药物是神话还是现实”的疑问。发现褐藻胶等海洋多糖物质的特性，立项研发“971”只是一个开始，更为艰苦卓绝的工作等待着管华诗的科研团队。
经过反复的理性药物设计、借助特定修饰手段，对“971”的先导化合物进行了优化。紧接着，对其开展了药效学、药理学和安全性等成药性研究。最终，“971”通过了成药性评价，确定了其成药价值，为进入临床打下了厚实的技术基础。
在研究过程中，值得提出的是，中国医学科学院药物研究所的左萍萍研究员，在管华诗团队的委托下，首次用“971”施治东莨菪碱所致的大鼠痴呆，结果显示阳性，且无毒副作用。
2001年，在国内申请了第一个化合物发明专利“褐藻胶寡糖作为制备预防因东莨菪碱所致痴呆药物的应用”；在以后几年中，又申请了近10项国内专利并陆续授权，并申请了国际PCT专利。至此，“971”已获包括中国在内的20余个国家或地区的专利授权。2006年，经国家食品药品监督管理局批准，“971”顺利获得药物临床试验批件。
2010年，管华诗院士领衔完成的项目“海洋特征寡糖的制备技术（糖库构建）与应用开发”，获得2009年度国家技术发明一等奖。
化合物发明专利的成功申请，并不意味着最终成功。要想成为上市新药，“971”还需要经过长期繁复的临床实验。
几经周折，上海绿谷制药有限公司获得了“971”的国内独占许可实施，并与中国科学院上海药物所签订《技术开发合同》，共同推进“971”的临床研究。2011年，启动实施二期临床，2014年启动实施三期临床研究，并终获成功。
打造中国的“蓝色药库”
“人体本身就是一个极其复杂的有机系统，越是多病因、疑难、复杂的病，越需要复杂的‘武器’来对付它。”管华诗说，“在这一点上，海洋糖类化合物成药理论和中国的中药原理有异曲同工之处。”
自2005年9月，管华诗团队就构建了海洋糖库，目前已制备出纯度高、结构清楚的海洋寡糖化合物和糖缀合物600余个。这些寡糖化合物中，有70%是世界范围内的首次发现。
管华诗院士在糖工程药物实验室
2016年，管华诗倡导发起中国“蓝色药库”开发计划，即在全球近80年海洋药物研发经验与成果基础上，以海洋生物医药产业崛起为目标，以创制海洋新药为导向，汇聚国际一流的海洋药物研发队伍，旨在对海洋药用生物资源进行系统、全面、有序开发。
2019年5月，由管华诗率领的青岛海洋生物医药研究院与制药企业合作，成立了专注于“蓝色药库”开发利用的新型产学研合作平台。他激动地对媒体说：“我今年正好 80 岁，早该退休了。但是在中国‘蓝色药库’的建设上，我是‘退而不休’的。如果总书记再来的话，我们就说在青岛已经开始了‘蓝色药库’聚集开发模式，实现了产学研一个崭新的合作模式。它不是一个项目，也不是一年两年，而是长期的一个合作的模式，目标是实现‘蓝色药库’的有序开发！”
建设“蓝色药库”是我国海洋强国战略的一部分，作为在一直奋斗在这个战线上的科研工作者，管华诗深感责任重大。“我能够体会到总书记那深沉的海洋情怀，我们一定不会辜负总书记的期望，一定会为实现我们共同的海洋梦想而奋斗。”管华诗说。
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