一直以來，癌症都是我們人類的天敵，全球每年約有600萬人死於癌症。即使醫學的進步已經挽救了大批的癌症患者。但是，多數癌症發病隱匿，不易發覺，已經發現已經晚期，失去最佳治療時機，預後很差。
因此，癌症治療之路漫長而艱難，要想攻克癌症，還需從癌症的形成機制入手！
癌症是怎麼形成的?
癌症的發生是幾個方面因素共同作用的結果，其中，正常細胞中的遺傳基因突變（遺傳基因損傷）不斷累積，導致細胞分化和增殖異常，進化為具有失控性生長、浸潤和轉移等生物學特性的癌細胞。如此說來，癌症是遺傳基因的疾病。
那是不是所有攜帶遺傳基因的人群都會罹患癌症呢？當然不是，這就要涉及到癌症發生的另一個重要因素。除了遺傳突變外，人們生活的外界環境也會導致正常細胞DNA發生突變，例如常見的致癌物質，包括紫外線、吸菸、苯並芘、黃麴黴毒素等等。另外，也可能是因為細胞自我更新過程中出現錯誤導致的，這主要是外界因素導致的。
還有非常重要的一點就是，醫院內80%的癌症患者都是老年人，這是為什麼呢？因為隨著年齡的增長，機體的免疫機能在逐步退化。對比年輕時代，老年人的免疫系統處於比較弱的功能狀態，免疫細胞識別癌變細胞的能力在逐漸下降，所以，每天都會產生癌細胞的人體總會有落網之魚能夠躲避免疫系統的清除，逃之夭夭，通過血液或者淋巴循環達到適合繁殖的地盤，發展壯大癌細胞勢力，最終形成癌症。
但是，近年來，研究發現，癌症的發病逐漸年輕化，科學家認為生活環境、工作壓力、作息時間、飲食規律等都是重要的因素。所以，建議要平衡工作與生活的壓力，關注健康，養成良好的生活習慣，遠離癌症。
目前治療癌症的方法有手術、放療和化療三大標準治療方法。WHO數據顯示，45%惡性腫瘤患者可以存活超過5年。
單靠手術佔22%，當然，手術治療也會遇到無法完整切除腫瘤，深部位重要器官的腫瘤切除手術風險較大。
化療佔5%，化療作用是，抑制腫瘤細胞生長或殺傷癌細胞，並對體內正常細胞繁殖產生一定毒性，弊端是化療幾次後定會發生耐藥；
放療佔18%，放療可以彌補手術治療的不足，尤其是保存器官功能前提下，實現根治。當然，放療也有自身侷限，就是放療後副作用較大，有的甚至會威脅生命。
最後，仍有55%的患者無法從這些治療中延長生存期，生存期達不到5年。
在現階段的癌症治療中，大多數情況下，我們都難以期待靠手術、放療和化療能治好所有癌症，並且這些治療方法的副作用很有可能會嚴重損害身體健康。那麼，攻克癌症還有希望嗎？
近年來，被稱為第四大抗癌手段的生物免疫療法逐漸成為攻克癌症的新希望！
大家肯定覺得該講生物免疫治療了，NO，NO，NO！不著急，我們先回顧一個有關癌症治療的諾貝爾醫學獎的故事！
2011年，拉爾夫·斯坦曼（Ralph Steinman ）被授予諾貝爾生理學或醫學獎，以表彰其發現樹突細胞並進行適應性免疫研究做出的卓越貢獻。
早在1973年，斯坦曼就發現了人體內一種非常重要的免疫細胞，即樹突細胞（即DC細胞），並對該細胞功能加以闡明。2007年3月，在其被診斷為晚期胰腺癌後，他用自己研發的DC細胞疫苗進行治療，將原本只有數月的生命延長到四年半時間。
三位研究樹突細胞為癌症治療做出突出貢獻的科學家
2011年10月3日，斯坦曼因其研究成果與其他兩位科學家共同分享了諾貝爾生理學或醫學獎。遺憾的是，他在諾貝爾獎揭曉的3天前病逝，對所獲獎項消息一無所知，也因此成為迄今為止，唯一一位去世後仍被授予諾貝爾獎的研究者。
樹突細胞是免疫系統的抗癌總指揮！
自從Steinman在1973年發現樹突細胞以來，就清楚地闡述了，DC細胞是一種激活和適應免疫系統的抗原呈遞細胞。DC細胞散佈在全身各處，不斷監測周圍環境中的腫瘤抗原和危險信號。一旦受到腫瘤抗原刺激，DC細胞就會成熟並遷移到淋巴器官，在那裡激活免疫系統的效應細胞，主要是T細胞和B細胞。接收到信號的T細胞和B細胞就開始行動，去尋找癌細胞進行殺傷。
基於DC細胞在免疫系統中的多功能作用，通過DC細胞負載癌抗原製備的DC 疫苗被廣泛用於癌症臨床研究及各類腫瘤治療。因為DC細胞在整個免疫過程中充當著總指揮的身份，可以調動機體其他的腫瘤殺傷細胞（特別是CD8+T細胞）執行殺瘤過程。
通過這個過程，我們就知道DC細胞對於免疫監視至關重要，特別是監測和消除病原體和癌細胞發揮關鍵作用。然而，惡性腫瘤的發展在其早期是一個緩慢的過程，因此，免疫監測有時會失敗。在早期階段，腫瘤有時會使啟動的免疫反應沉默或無法表達激活免疫系統所需的“危險信號”。當免疫監測過程失敗時，癌細胞就開始瘋狂生長。
樹突疫苗抗腫瘤過程：
CD8-分化簇8（細胞毒性T細胞）；DC-樹突狀細胞；MHC-主要組織相容性複合體
DC疫苗接種旨在通過逆轉免疫系統對惡性細胞的來無視，來糾正免疫系統實現正常的功能。為此，體外誘導、激活、擴增DC細胞，再負載T細胞能識別的危險信號（即將腫瘤抗原信息負載到DC細胞的主要組織相容性複合體MHC上）），淋巴結部位接種後，MHC將抗原信息攜帶給T細胞（CD8陽性T細胞 ），通過激活抗原特異性T細胞，就能選擇性地消除攜帶抗原的癌細胞。而目前，都是採用多次接種DC疫苗的治療方案來誘導機體殺傷腫瘤的免疫記憶功能。
樹突疫苗是如何發揮抗癌實力的？
通過樹突狀細胞疫苗接種誘導腫瘤特異性免疫反應，腫瘤抗原特異性T細胞被樹突狀細胞激活。首先，抽取外周血，提取單核細胞或未成熟樹突狀細胞離體培養，誘導為成熟樹突細胞（成熟後，DC細胞表明主要組織相容性複合物I和II的表達增強，共刺激分子以及細胞因子產生的能力增強。這些過程至關重要，因為未成熟或未完全成熟的DC可以誘導耐受性，而不是免疫力），再負載上特定的腫瘤抗原，接種給癌症患者，激活T細胞。
樹突細胞疫苗的製備及工作原理：
抽血-誘導DC細胞-擴增-成熟-負載腫瘤抗原-接種，抗腫瘤！
活化的T細胞隨後在身體中巡邏以尋找攜帶同樣抗原的腫瘤細胞。當發現特定靶標時，T細胞對癌細胞發揮其細胞毒性功能，裂解癌細胞，這就是樹突細胞疫苗的工作原理。
在疫苗生產過程中，DC疫苗會加載上相關的腫瘤抗原，以在患者體內誘導腫瘤特異性免疫反應。可以加載多種不同類型的腫瘤抗原，在質量控制後，將疫苗接種給癌症患者。
樹突細胞疫苗技術已經成熟！
看上去原理很簡單，但是科學家卻通過近半個世紀的時間，才將這一疫苗的成熟製備方法優化成功，包括擴增方法、誘導技術、抗原加載技術、抗原選擇和給藥途徑等。
作為一種癌症疫苗，DC疫苗接種後仍然有些局部反應，但都是可控的，不會造成影響及傷害。在各種臨床試驗中報道的大多數副作用是短暫的1級或2級不良事件，包括自限性流感症狀、發燒和局部注射部位反應。單獨注射疫苗後，治療相關的3級或4級的不良事件幾乎沒有發生。
與對照組相比，接受DC疫苗輔助治療的III期黑色素瘤患者臨床獲益顯著，接受DC疫苗治療的78例患者總生存期比209例對照組翻了一番（63.6個月 vs31.0個月）。
另外，在22位接受過疫苗接種的患者中，3年總生存率達到了68％，而相匹配的歷史對照組的22位患者只有26％，DC疫苗治療碾壓式獲勝。
DC疫苗輔助治療，腦膠質瘤完全緩解！
DCVax®-L是由自體DC製備的疫苗，其中負載了自自體腦膠質瘤細胞衍生的腫瘤裂解液。331例新診斷為腦膠質瘤的患者手術後，隨機（2：1）納入標準治療（替莫唑胺+放療）或僅單獨注射樹突疫苗DCVax®-L，病情惡化時可以過渡到疫苗接種組，最後共86％的患者接受了疫苗接種。該試驗整個人群總生存期為23.1個月，而其他不同試驗中總生存期僅15-17個月，暗示該DC疫苗的臨床獲益。
另外，LANEX-DC疫苗是德國獲批的首款抗癌DC疫苗。一位49歲的男性在2012年診斷為多形性成膠質細胞瘤 WHO Ⅳ級 ，並進行手術治療。2014年復發後採用LANEX-DC治療，2017年病情完全緩解。
用PD-1，記得聯合DC疫苗輔助治療！
免疫檢查點抑制劑（PD-1，如納武單抗、派姆單抗）和DC疫苗接種都是通過調節免疫系統發揮作用，但它們在癌症免疫治療週期的不同步驟中發揮作用，也不是完全一樣。
為了對免疫藥物做出應答，腫瘤微環境中必須存在腫瘤特異性T細胞，DC疫苗接種就可幫助其生成。先前有研究證實，腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL，打進腫瘤內部的淋巴細胞）數量多與免疫藥物治療效果更好相關，所以免疫藥物發揮作用需要大量的活化T細胞，而DC疫苗正好幫了這個忙。特別是在突變負荷低的腫瘤中，接種DC疫苗被證明可能是獲益更大的。
能夠與樹突疫苗協同抗癌的組合策略：CTLA-4-細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4；DC-樹突狀細胞；mAb-單克隆抗體；CD8-分化簇8（細胞毒性T細胞）；MDSC-髓樣來源的抑制細胞；PD-1-程序性死亡蛋白；PD-L1-程序性死亡蛋白配體1；Treg-調節性T細胞。
相反，DC疫苗接種能誘導的T細胞恢復戰鬥狀態，打破被腫瘤的免疫抑制環境所阻礙的局面。免疫藥物可能通過減少PD-1信號傳導的抑制作用或通過調節CTLA-4增強T細胞活化來幫助這些T細胞的效應子功能。有觀點認為，免疫藥物的使用能夠促進DC接種後腫瘤特異性T細胞的激活。
總之，二者相輔相成，協同抗癌。
樹突疫苗與免疫檢查點抑制劑聯合治療癌症的臨床試驗
全球第一款DC疫苗將登陸中國！
2011年，美國FDA批准DC疫苗——Provenge（sipuleucel-T），治療轉移性前列腺癌，這是全球首個也是目前唯一一個美國獲批上市的DC疫苗。
最近，一家中國企業集團（Sanpower）以超過8億美元的價格收購了Dendreon（sipuleucel-T的生產商），目的是將市場擴展到亞洲，國內患者很快就能輕鬆獲得sipuleucel-T 疫苗了。
另外，日本厚生勞動省官方宣佈將 DC 免疫療法列入 A 級先進醫療技術，並已用於上萬例晚期癌症病症的臨床治療。
德國政府認可的 DC 細胞製備實驗室，運用 DC 免疫療法已累積治療數千名患者。
全球樹突疫苗研究熱潮如火如荼！
目前樹突狀細胞腫瘤疫苗正在全球範圍內被迅速、廣泛的研究 ,並且已在動物實驗和早期的臨床實驗中取得了很有意義的結果。
在國際臨床試驗官網clinicaltrials.gov中搜索術語樹突細胞疫苗，有54個臨床研究。樹突細胞疫苗在各個癌症中取得了令人振奮的研究數據，樹突疫苗是最有希望問世的癌症疫苗之一，希望給患者多一份希望和戰勝癌症的信心！
正在開展的樹突疫苗臨床試驗
因此，樹突疫苗已經被國際醫學抗腫瘤領域廣泛認可，並已經應用於臨床治療，這是癌症患者治療的新希望，也是治癒癌症最有潛力的新方法。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6174277/
來源|環宇達康
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關鍵字: 腫瘤 放化療 諾貝爾生理學或醫學獎
