亞盛醫藥(06855)擁有全球唯一覆蓋細胞凋亡三大主要通道的臨床產品管線，併成功入選“2019 ASCO表現突出企業”全球TOP20榜單，且是榜單中唯一的專注於小分子藥物研發的中國原創新藥企業。它用10年的發展歷程打造了一箇中國創新藥企發展的樣本故事。
既能喊出要做“first-in-class”，又能憑藉積極的臨床數據在ASCO上表現突出的中國創新藥企屈指可數。亞盛醫藥就是其中一個。
在小分子版“PD-1”領域探索二十餘年後，2019年10月，這家中國創新藥企迎來了高光時刻：港股上市。
自去年四月港交所對生物科技企業修改上市門檻以來，一波創新藥企進入人們視野，成為醫藥行業的“熱流量”。而腫瘤無疑是創新藥企們熱衷的領域，亞盛醫藥也是如此。但在這些中國創新藥企中，亞盛醫藥卻是特立獨行的—它擁有全球唯一覆蓋細胞凋亡三大通道的臨床產品管線，並且在這一領域中，目前全球僅有一款藥物成功上市。在國內真正專注細胞凋亡且將產品推到臨床的也僅此一家了。
01.踩剎車還是加油門？
亞盛醫藥的特立獨行，還需要從其關注的細胞凋亡這一獨特的機制和目前熱門的PD-1說起。
人體的免疫系統非常複雜，T細胞是其中的關鍵角色，它能識別細菌、病毒等外來入侵者，並觸發免疫系統的反應進而攻擊和消滅入侵者。但是，T細胞上也有一些蛋白分子發揮著“剎車”的作用，以免免疫系統過度反應，“誤殺”健康的細胞和組織。
CTLA-4和PD-1就是這類蛋白分子，它們作為T細胞上唯二的“免疫檢查點”，能釋放信號抑制免疫系統，在醫學上這被稱為人體的“免疫負調節機制”。其中，CTLA-4能削弱T細胞的殺傷力並縮短其壽命，PD-1則能抑制T細胞擴增。
這兩個蛋白分子的發現為癌症治療提供了新的支柱，代表著與過往療法完全不同的新原則：不再僅著眼於打擊癌細胞，而是著力於研究整個人體免疫系統的“加油”機制。而這種新的機制，在中國引來了狂熱的投資，造就了至少30個PD-1/L1分子開發的盛景。
在這股熱潮中，剛剛上市的亞盛醫藥則顯得與眾不同。它並沒有進入目前國內熱門的領域，其核心管線聚焦在細胞凋亡方向，而且一專注就是二十餘年。
2016年被FDA批准用於治療慢性淋巴細胞白血病（CLL）的Venetoclax（ABT-199），是first-in-class的Bcl-2靶向藥物，能通過特異性地抑制Bcl-2蛋白，激活內源性線粒體凋亡通路，從而使腫瘤細胞快速凋亡，被認為是細胞凋亡抗腫瘤新藥研發領域在近年取得的重大突破。
相較於給免疫系統加“油門”，這種機制被亞盛醫藥董事長楊大俊形象地稱為給腫瘤細胞踩了個“剎車”。
而亞盛醫藥進入這一領域也源於二十多年前的一次偶然。楊大俊向《醫藥界》·E藥經理人回憶，90年代在美國做博士後的他曾接到一個項目，一家研發HER2靶點藥物的公司需要做一項對比試驗，這家公司選定的用以對照的不相關靶點正好是Bcl-2，而彼時楊大俊的研究方向是HER2和乳腺癌，但對照結果卻顯示出Bcl-2靶點的化合物竟然對乳腺癌也有不錯的效果，而在當時的普遍認知是Bcl-2靶點化合物僅對血液瘤起效。
這個偶然的發現在上個世紀末的美國埋下種子，在今日的東方一發不可收拾。
隨後的1996年，雅培（當時艾伯維還未從雅培拆分）發佈了這一靶點的一篇重要學術文章，當時同在美國的亞盛醫藥聯合創始人王少萌教授看到這一成果，發現雅培已經在這一機制上做出了靶點的三維結構，加之其與楊大俊的專長互補，一人專注藥物化學，一人專注藥理，倆人一拍板，決定在Bcl-2靶點尋找小分子藥物。
楊大俊表示，腫瘤細胞逃避凋亡的相關機制目前研究得比較清晰，該機制研發的三大方向分別是Bcl-2家族蛋白、IAP和MDM2-p53。亞盛醫藥管線上進入臨床開發階段的八款候選物中有五款佈局細胞凋亡，亞盛醫藥也是全球範圍內唯一的臨床產品覆蓋三條關鍵細胞凋亡通道的企業。
這五款候選物中有三種靶向針對Bcl-2家族蛋白的臨床開發化合物 ，分別是APG-1252（實體瘤和淋巴瘤，目前處於I/II期）、APG-2575（B細胞惡性腫瘤，目前處於I期）及AT-101（慢性淋巴細胞白血病，目前處於II期）。另外，還有兩項細胞凋亡靶點藥物正處於I/II期臨床試驗階段，即APG-1387（IAP抑制劑）和APG-115（MDM2-p53抑制劑）。除腫瘤適應證外，亞盛醫藥亦正在中國研究用APG-1387治療乙型肝炎的Ib期臨床評估。
02.3.98億美元收購案
自發現三十餘年以來，針對Bcl-2蛋白的研究雖然眾多，但是針對該靶點的藥物開發卻始終困難重重。
最具代表性的美國Genta公司從1995年就開始進行這方面的研究，至少歷時10年的開發，將Antisense（反義核苷酸）藥物genasense推到Ⅲ期臨床試驗，其上市申請在2004年被FDA拒絕，2007年提起的上訴也遭到駁回，兩度敲門FDA被拒。 首個上市的小分子藥物Venetoclax（ABT-199）的開發歷經20年，艾伯維從化合物設計、篩選直到臨床試驗，不斷地克服障礙，翻山越嶺，其面對的困難可以說是整個領域的共性難題，其經歷的波折幾乎代表了Bcl-2前半場的沉浮。
楊大俊向《醫藥界》·E藥經理人記者解釋，Bcl-2靶點成藥難體現在三個方面。
第一，從生物學來講，該靶點位於線粒體膜上，與目前普遍在細胞膜上的靶點相比，藥物輸送有困難：即藥物首先要通過細胞膜，進入細胞漿，再作用於線粒體膜，增加了成藥的難度；
第二，從藥物化學角度來講，這個靶點的作用機理是蛋白—蛋白結合，過去認為這個靶點結合面大，很難設計小分子；
第三，過去二三十年針對蛋白激酶的靶向藥物，相當於針對免疫系統來設計油門，而細胞凋亡相當於是剎車系統，目的是恢復腫瘤細胞凋亡機制，讓不停生長的腫瘤細胞死亡，相對於設計“油門”，恢復“剎車”更加困難。
在過去二十多年裡，美國在細胞凋亡機制方面做了大量研究，“而中國缺少的是藥物化學和結構生物學、功能研究和藥理研究的有機結合，以及臨床開發。”楊大俊表示。
楊大俊說道：“美國的研究所或者大型製藥企業的團隊配置很科學，團隊中既要有做藥物設計的、結構生物學的人員，還要有做藥理等功能的研究人員，他們往往是一個很大的團隊共同圍繞這個機制來設計小分子藥物，進而來做藥物的設計、優化和開發，而中國缺少多學科之間的合作。”
亞盛醫藥篤定進入這一領域，其信心來源則是其創始人團隊的積累和配合。楊大俊、王少萌原來均是美國大學的教授，王少萌主攻結構，做藥物設計，楊大俊主攻藥理生物，兩人合作二十餘年，在細胞凋亡領域積累了不少經驗。
更為重要的是，在亞盛醫藥成立之前，賽諾菲和瑞士德彪分別收購了兩人在美國團隊的兩個細胞凋亡機制的化合物，其中賽諾菲受讓的針對MDM2-p53靶點的化合物整體收購經費達到3.98億美元，也是當年華爾街最大的一筆醫藥交易。兩人在細胞凋亡領域的研究受到了國際巨頭的認可。
儘管早年在美國針對Bcl-2靶點的化合物AT-101由於最重要的臨床試驗沒有達到預期，加上2008年金融危機的影響，楊大俊在美國的團隊解散了，但他並未放棄這一靶點，楊大俊聯合王少萌、郭明等人最終決定，在原團隊的上海研發中心基礎上成立亞盛醫藥，組建起了一個有核心、多功能的團隊繼續耕耘細胞凋亡領域。
2016年，Bcl-2靶點的首個抑制劑Venetoclax的上市以及其不錯的市場表現，也給予了亞盛醫藥很大的信心，這證明了該靶點的可成藥性。而在上市之前的多輪融資，也顯示出專業投資人對亞盛醫藥管線的認可。
當被問及，為何能夠堅持長久專注於一個資本並不熟悉的領域時，楊大俊說道：“第一，堅持是一個很長也很痛苦的過程，我們也放棄過一些靶點和藥物的開發，因為別人做的比我好、比我快，那我選擇不堅持；第二，如果我自己開發這個藥的底子不足，那我也會堅持不了。堅持不是一個簡單的口號，更多的是能夠克服實際的困難，能夠戰勝一個個山頭，最後走到山頂，如果你跨不過去，不能夠解決這些問題的話，其實也是堅持不了的。”
亞盛醫藥在研發進程中的選擇，也保證瞭如今管線上的產品具有best-in-class的潛力，同時在進度上，“有8個藥在臨床，其中6個在中國是唯一或者進度第一的”。隨著國內投資人的認知提升、投資環境的改善，亞盛醫藥的價值被更多人發掘。
接下來，亞盛醫藥將要迎接的是商業化，明年預期會有一款產品申報上市。未來五年，亞盛醫藥將成為一家國際公司，楊大俊等人二十餘年的堅持，終於要迎來落地的果實。
03.直面競爭
但在果實成熟之前，亞盛醫藥也早已對市場進行了一番審視。
楊大俊把Bcl-2抑制劑比喻為“小分子裡的PD-1”，認為這一領域容得下不止一個產品，而且後來者居上也並非沒有先例。
儘管多年來該靶點只有一個藥品上市，但對這種比喻他有自己的理由：
2016年上市的首款藥物至今已經獲得FDA五個突破性療法認證，在小分子藥物裡是最多的； 目前至少有三家公司在開發這一靶點化合物，臨床試驗達到150多個，這在小分子藥物裡是少見的； 根據相關預測，艾伯維的這款藥物今年銷售額料將上升至10億美元左右，銷售峰值或將達到60億美元，它有成為重磅炸彈級藥物的潛能。
楊大俊說道，目前該靶點的有效率、治癒率都很高，與BTK抑制劑的聯用未來有可能治癒一部分的慢性淋巴細胞白血病。
儘管如此，相關Bcl-2抑制劑進入臨床後，血小板毒性限制了臨床單藥的開發。艾伯維早期開發的ABT-737可迅速誘導小鼠和狗的血小板減少症。再之後，艾伯維又開發出第2個小分子化合物ABT-263，於2006年進入臨床研究。儘管ABT-263在治療血液系統腫瘤中有效，卻因為嚴重減少血小板、影響機體凝血功能的不良反應而止步。經過一次次認識後，艾伯維開發出的第3個小分子ABT-199終於在2016年上市。
亞盛醫藥目前也把更多精力放在了開發新一代的Bcl-2抑制劑上面。楊大俊表示，第一代產品的弱點是結合的強度不夠，所以從亞盛成立，王少萌、楊大俊、郭明就開始開發第二代產品—APG-1252。
APG-1252同ABT-737一樣，是選擇性抑制Bcl-2和Bcl-xL蛋白的產品，艾伯維的該雙靶點抑制劑也已進入臨床階段，但因血小板毒性問題，一直未能獲得臨床進展。歸功於亞盛醫藥研發團隊的積累和合作，APG-1252在早期研發過程中成功解決了外周血小板的毒性問題，從而可以使其安全地用於實體瘤的治療，因為實體瘤大部分都會表達Bcl-xL。這也為亞盛醫藥贏得了best-in-class的潛能。
臨床試驗數據也在證實多種可能性。APG-1252的I期臨床試驗中期數據顯示，在29例可評估的小細胞肺癌（SCLC）患者中有4例患者病情穩定，有1例患者的部分緩解時間較長。需要注意的就是這一例患者，之前接受了化療和PD-1抑制劑治療後均發生了進展，接受APG-1252治療僅兩個月就達到了部分緩解，該患者的臨床療效持續超過20個月，是一個非常難得的臨床突破。亞盛醫藥首席醫學官翟一帆認為，這是一款first-in-class以及best-in-class的潛在產品。
亞盛醫藥的另一款Bcl-2抑制劑APG-2575也已經研發了近十年，這個產品選擇性抑制Bcl-2蛋白，主要針對血液腫瘤，而且從靶點蛋白選擇性上根本解決了血小板的毒性問題。而這款產品直接面對的就是Venetoclax。
Venetoclax目前所獲得多項適應證主要集中在慢性淋巴細胞白血病（CLL），此外還有小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）、2類急性髓性白血病（AML）等。
“目前Venetoclax的用藥需要每週劑量遞增，直至達到每日一次，這是此前副作用出現後，艾伯維提出的一種較為穩妥的用藥方式。”翟一帆表示，Venetoclax需要通過五週的時間來達到劑量。
“而APG-2575的劑量遞增只需要五天的時間即可，此外副作用方面也少於艾伯維，這是目前亞盛醫藥已經顯現出來的優勢。”翟一帆表示，未來在中國仍然會尋求CLL適應證，而在海外市場，會與艾伯維進行差異化競爭，並且尋找合適的聯用方案。
除這兩款Bcl-2抑制劑以外，亞盛醫藥的另兩款細胞凋亡通道靶向藥物也頗具特色。
翟一帆表示，亞盛醫藥用於治療實體瘤和乙肝的IAP抑制劑APG-1387和治療肉瘤、黑色素瘤等的MDM2-p53抑制劑APG-115在中國都是同靶點中的唯一產品，而在全球也在爭取前三以內的進度。今年亞盛醫藥在ASCO公佈了APG-115和APG-1387的最新研究進展，併成功入選“20家2019ASCO表現突出企業”榜單。
這兩個產品的一大亮點是在尋求IO聯合治療，亞盛醫藥正在美國開展與K藥聯合用藥治療研究，在國內與君實的PD-1展開合作，由於細胞凋亡通道的靶向藥物稀缺，這種聯合用藥在全球都是極為少見的。
對於目前大熱的PD-1，楊大俊提出其兩個短板：一是整體有效率只有20%~30%，也就是說理論上對70%~80%左右的患者無效；二是耐藥，特別是目前有些報道指出使用PD-1之後腫瘤反而越長越快，即超進展。
翟一帆表示，亞盛醫藥在臨床試驗中發現APG-115聯合PD-1在部分最晚期的耐藥病人上達到了完全緩解。
王少萌解釋道，APG-115與PD-1的聯合用藥首先能夠對一部分PD-1不表達的患者起效，其次，對於耐藥問題也能起到一定效果。除此之外，王少萌提到，APG-115與Bcl-2抑制劑聯用的一項臨床試驗也已報批，這也是亞盛醫藥自主開發的創新藥之間聯合用藥的一個獨特案例。
04.多點開花
亞盛醫藥專注於細胞凋亡通道的研究，與國內的一眾創新藥企相比，似乎是進入了一個無人區，而這一領域在全球來看，也僅有一個藥品獲批，雖然憑藉臨床數據在ASCO獲得褒獎，但在不少人眼中，進入這一領域仍然是一次很有勇氣的探險。
有投資人指出，亞盛醫藥是在走鋼絲。但在後者看來，目前全球範圍內已有企業走過這條鋼絲，亞盛醫藥自己也有不少差異化的空間和打法，例如採用不同的聯合用藥、尋找不同的適應證。
楊大俊相信亞盛醫藥仍具有巨大的機會，他以K藥為例，儘管是第二個PD-1，但K藥目前無論在拓展適應證還是市場份額方面都已拔得頭籌，也就是說，在整個腫瘤領域的新藥開發中，有足夠的空間能讓第二個、第三個藥進入臨床、贏得市場。
目前，亞盛醫藥近四百人的研發團隊，重點放在臨床設計和開發上。這對於藥品在市場上成敗的重要性不言而喻。
“這是一個全新的靶點，從生物學上來講有優勢，但2016年之前，還沒有細胞凋亡通路靶點的藥物批准上市，也確實是高風險。我們也尋找了一個平衡點。”
楊大俊表示，亞盛醫藥的平衡之道在於：尋找非熱門也非me-too的靶點，低風險但也不完全跟風。
除去細胞凋亡機制的五個化合物，亞盛醫藥管線上另三個化合物同樣是新意滿滿，其中最知名、進度最靠前的就是“三代格列衛”HQP1351。
第一代BCR-ABL抑制劑—格列衛的上市，讓慢性髓性白血病（CML）的治療方式得以革新。格列衛對CML的治療具有顯著的臨床效益，但是獲得性耐藥是目前CML治療的主要挑戰。其中T315I突變發生率20%左右，是最常見的耐藥突變類型之一，此類患者對目前所有一代、二代BCR-ABL抑制劑均耐藥，因此臨床上急需可有效治療T315I突變CML的第三代BCR-ABL抑制劑。
亞盛醫藥的1類新藥HQP1351就是第三代BCR-ABL抑制劑。截至2019年5月27日，超過100例耐藥CML患者的初步臨床結果顯示HQP1351具有很好的臨床安全性和有效性，提示該藥有潛力成為全球範圍內格列衛耐藥CML治療的best-in-class類原創藥物。而HQP1351的這一臨床研究進展更連續兩年入選ASH（美國血液學會）年會口頭報告，顯示了國際血液學界對HQP1351療效和安全性的認可。
“首先要看臨床上有沒有需求，同時要做很多生物化學的研究，知道為什麼會耐藥，它的突變是什麼，然後根據新的突變設計新的小分子，這就是三代格列衛開發的背景和基礎。”翟一帆介紹道。
但不得不說，HQP1351面對的患者基數遠不及肺癌等大癌種，此前有機構預測此類產品的年銷售額約在數千萬美元。亞盛醫藥聯合創始人王少萌教授說道，不同於肺癌，CML受益於新藥的開發，幾乎成為了一個慢性病，患者用藥時間更長，一個小市場可能逐漸累積為大市場。此外，王少萌指出，武田上市的一款可比產品—帕納替尼每年銷售達到數億美元，但副作用明顯，他認為HQP1351只要證明副作用上更優，相信會有不錯的市場回報。值得注意的是，HQP1351已在中國啟動另一項針對胃腸道間質瘤患者的I期臨床試驗，未來適應證還有拓寬的可能性。
從目前的時間節點來看，HQP1351是亞盛醫藥管線中最領先的產品，楊大俊預計該藥將在明年年中申報上市，為耐藥CML患者帶來一款全新藥物。楊大俊認為，對於企業來說，產品上市才是真正的里程碑，而現在的亞盛醫藥，距離這一里程碑不遠了。
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